Problématique de la revue
Comment les médicaments (ou les associations de médicaments) destinés à corriger l'anomalie de base de la variante génétique la plus courante à l'origine de la mucoviscidose (F508del) influencent-ils les critères de jugement importants chez les personnes atteintes de mucoviscidose, à savoir la survie, la qualité de vie, la fonction pulmonaire et la tolérance ?
Principaux messages
Il n'existe pas de données probantes en faveur d'une monothérapie et des données probantes limitées en faveur d'une bithérapie chez les personnes atteintes de la variante du gène F508del. Nous avons constaté des différences importantes entre les critères de jugement, avec moins d'effets secondaires indésirables dans les études sur les trithérapies par rapport à une combinaison de médicaments à double thérapie (lumacaftor plus ivacaftor).
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les combinaisons de trithérapie chez les enfants et pour surveiller leurs profils de tolérance à plus long terme.
Comment des médicaments (ou des combinaisons de médicaments) pourraient-ils corriger l'anomalie de base de la variante la plus courante du gène responsable de la mucoviscidose (F508del) ?
Le gène de la mucoviscidose produit une protéine qui aide les sels à se déplacer à travers les cellules dans de nombreuses parties du corps. Plus de 80 % des personnes atteintes de personnes atteintes de mucoviscidose possèdent au moins une copie de la variante génétique F508del, ce qui signifie qu'elles produisent une longueur complète de cette protéine, mais qu'elle ne peut pas se déplacer correctement dans la cellule. Des expériences en laboratoire suggèrent que si cette protéine atteint la paroi cellulaire, elle pourrait être capable de fonctionner, de restaurer le mouvement du sel et de corriger les problèmes chroniques que connaissent les personnes atteintes de mucoviscidose.
Que voulions-nous savoir ?
Quel est l'impact des médicaments (ou des associations de médicaments) utilisés pour traiter les personnes de tout âge présentant la variante génétique F508del sur leur vie ? Ces médicaments sont-ils associés à des effets secondaires indésirables ?
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recherché et inclus des études portant sur les médicaments (et les combinaisons de médicaments) utilisés pour traiter les personnes atteintes de mucoviscidose ayant au moins une copie de la variante génétique la plus courante à l'origine de la mucoviscidose (F508del), en les comparant à des médicaments de référence.
Nous avons comparé et résumé les résultats des études et évalué le niveau de confiance des données probantes en fonction de facteurs tels que la méthodologie et la taille des études.
Qu’avons-nous trouvé ?
Nous avons inclus 34 études portant sur 4781 personnes atteintes de mucoviscidose et dont la durée était comprise entre 1 jour et 48 semaines ; toutes les études comparaient un traitement médicamenteux actif à un placebo (médicament ne contenant pas de traitement actif). Nous ne disposons pas de suffisamment d'informations pour décider si 14 études doivent être incluses ou non et huit études n'ont pas encore été achevées.
Huit études ont porté sur le traitement par un seul médicament (monothérapie). Ces études n'ont rapporté aucun décès ni aucune amélioration cliniquement pertinente des scores de qualité de vie. Les données probantes n'étaient pas suffisantes pour démontrer un effet sur la fonction pulmonaire. Toutes les études ont rapporté des effets secondaires ; il s'agissait d'un large éventail d'effets secondaires, chacun rapporté par un petit nombre de participants aux études.
Seize études ont évalué une association de deux médicaments (bithérapie), soit le tezacaftor plus l'ivacaftor, soit le lumacaftor plus l'ivacaftor. Un participant prenant du tezacaftor plus de l'ivacaftor est décédé, mais on n'a pas pensé que cela était lié au traitement. Les deux bithérapies ont permis d'améliorer la qualité de vie et la fonction pulmonaire ; les taux d'exacerbations pulmonaires (poussées de symptômes) ont également diminué. Aucune des deux bithérapies n'a été associée à des effets secondaires graves, bien que les personnes commençant le traitement par lumacaftor plus ivacaftor aient souffert d'essoufflement pendant une à deux semaines ; cela s'est généralement arrêté sans autre traitement. Plus inquiétant, dans des études plus longues, certaines personnes prenant du lumacaftor plus de l'ivacaftor ont connu une augmentation de la pression artérielle. Deux personnes (sur plus de 500) ont même arrêté le traitement par lumacaftor plus ivacaftor en raison d'une hypertension artérielle. Ces effets secondaires n'ont pas été rapportés pour le tezacaftor plus l'ivacaftor.
Onze études ont évalué différentes combinaisons de trois médicaments (trithérapie). Les combinaisons étaient basées sur le tezacaftor avec l'ivacaftor (ou le deutivacaftor, qui est une version similaire mais chimiquement modifiée de l'ivacaftor) et les investigateurs ont ensuite ajouté soit l'elexacaftor, le VX-659, le VX-440 ou le VX-152 et les ont comparés soit à un triple placebo, soit au tezacaftor avec l'ivacaftor et un placebo. Certaines études ont divisé les groupes en fonction du traitement et des différentes variantes génétiques. Aucune étude n'a rapporté des décès. Les trithérapies ont amélioré les scores de qualité de vie et la fonction pulmonaire dans toutes les comparaisons, sans différence dans le nombre ou la gravité des effets secondaires. Les personnes porteuses de deux copies de F508del prenant l'elexacaftor plus le tezacaftor plus l'ivacaftor ont été moins nombreuses à présenter une exacerbation pulmonaire que celles prenant le traitement de contrôle.
Quelles sont les limites des données probantes ?
Le niveau de confiance dans les données probantes allait d'incertain à très certain, mais nous étions tout à fait certains des données probantes pour la plupart des résultats. Bien que les études aient généralement fourni peu de détails sur leur plan d'étude, ce qui ne nous a pas permis de porter un jugement clair sur les biais potentiels, les études les plus importantes et les plus récentes nous ont posé moins de problèmes. Certaines de nos conclusions sont basées sur des études qui étaient trop petites pour montrer des effets importants et pour 16 études, les résultats pourraient ne pas être applicables à tous les personnes atteintes de mucoviscidose car elles n'incluaient que des personnes d'un certain âge (c'est-à-dire seulement des adultes ou seulement des enfants). Par ailleurs, une étude présentait un plan d'étude inhabituel dans lequel les patients recevaient une monothérapie puis, plus tard, une bithérapie.
Ces données probantes sont-elles à jour ?
Cette revue est une mise à jour de notre précédente revue. Notre dernière recherche de données probantes remonte au 28 novembre 2022.
Il n'y a pas de données probantes suffisantes sur les effets cliniquement importants d'une monothérapie par correcteur chez les personnes atteintes de mucoviscidose avec F508del/F508del.
Les données supplémentaires de cette revue ont abaissé le niveau de confiance des données probantes sur l'efficacité de la bithérapie ; ces agents ne peuvent plus être considérés comme un traitement standard. Leur utilisation pourrait être appropriée dans des circonstances exceptionnelles (par exemple, si la trithérapie n'est pas tolérée ou en raison de l'âge). Les deux bithérapies (lumacaftor-ivacaftor, tezacaftor-ivacaftor) entraînent des améliorations similaires de la qualité de vie et de la fonction respiratoire, avec des taux d'exacerbation pulmonaire plus faibles. Bien que les tailles de l'effet pour la qualité de vie et le VEMS soient toujours en faveur du traitement, elles ont diminué par rapport à nos résultats précédents. La combinaison lumacaftor-ivacaftor était associée à une augmentation de l'essoufflement transitoire précoce et à une augmentation de la pression sanguine à plus long terme (non observée avec la combinaison tezacaftor-ivacaftor). La combinaison tezacaftor-ivacaftor a un meilleur profil de tolérance, bien que les données manquent pour les enfants de moins de 12 ans. Dans cette population, le lumacaftor-ivacaftor a eu un impact important sur la fonction respiratoire sans problème de tolérance immédiat apparent, mais cela doit être mis en balance avec l'augmentation de la pression artérielle et l'essoufflement observés dans les données à plus long terme chez l'adulte lorsqu'on envisage d'utiliser le lumacaftor-ivacaftor.
Les données issues des essais sur les trithérapies montrent une amélioration de plusieurs critères de jugement clés, notamment le VEMS et la qualité de vie. Il n'y a probablement pas ou peu de différence en termes d'événements indésirables pour la trithérapie (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor ; VX-659-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor ; VX-440-tezacaftor-ivacaftor ; VX-152-tezacaftor-ivacaftor) chez les personnes atteintes de mucoviscidose avec un ou deux variants F508del âgés de 12 ans ou plus (données probantes d’un niveau de confiance modéré). D'autres essais contrôlés randomisés sont nécessaires chez les enfants de moins de 12 ans et chez ceux qui souffrent d'une maladie pulmonaire plus grave.
La mucoviscidose (également appelée fibrose kystique) est une maladie génétique courante qui raccourcit l'espérance de vie, causée par une mutation de la protéine appelée le régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La variante F508del de la CFTR de classe II est la variante la plus courante de la mucoviscidose (présente chez près de 90 % des personnes atteintes de mucoviscidose). La variante F508del n'a pas de fonction CFTR significative - la protéine défectueuse est dégradée avant d'atteindre la membrane cellulaire, où elle doit se trouver pour assurer le transport transépithélial du sel. Une thérapie corrective pourrait bénéficier à de nombreuses personnes atteintes de mucoviscidose. Cette revue évalue les correcteurs uniques (monothérapie) et toute combinaison de correcteurs (le plus souvent lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor, VX-659, VX-440 ou VX-152) et d'un potentialisateur (par exemple ivacaftor) (bithérapies et trithérapies).
Évaluer les effets des correcteurs de CFTR (avec ou sans potentiateurs) sur les bénéfices et les risques cliniquement importants chez les personnes atteintes de mucoviscidose de tout âge présentant des mutations CFTR de classe II (le plus souvent F508del).
Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais Cochrane sur la mucoviscidose (28 novembre 2022), dans les références bibliographiques des articles pertinents et dans les registres d'essais en ligne (3 décembre 2022).
Essais contrôlés randomisés (ECR) (conception parallèle) comparant les correcteurs de CFTR à un groupe témoin chez les personnes atteintes de mucoviscidose avec des mutations de classe II.
Deux auteurs ont indépendamment extrait les données, évalué le risque de biais et jugé le niveau de confiance des données probantes (GRADE) ; nous avons contacté les investigateurs pour obtenir des données supplémentaires.
Nous avons inclus 34 ECR (4781 participants), d'une durée comprise entre 1 jour et 48 semaines ; une extension de deux études lumacaftor-ivacaftor a fourni des données supplémentaires de tolérance à 96 semaines (1029 participants). Nous avons évalué huit ECR en monothérapie (344 participants) (4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat et FDL169), 16 ECR en bithérapie (2627 participants) (lumacaftor-ivacaftor ou tezacaftor-ivacaftor) et 11 ECR en trithérapie (1804 participants) (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor ; VX-659-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor ; VX-440-tezacaftor-ivacaftor ; VX-152-tezacaftor-ivacaftor). Les participants à 21 ECR présentaient le génotype F508del/F508del, à sept ECR le génotype F508del/fonction minimale (FM), à un ECR le génotype F508del/gating, à un ECR le génotype F508del/F508del ou le génotype F508del/fonction résiduelle, à un ECR le génotype F508del/gating ou le génotype F508del/fonction résiduelle, et à trois ECR le génotype F508del/F508del ou le génotype F508del/FM.
Le risque de jugements biaisés variait selon les différentes comparaisons. Les résultats de 16 ECR pourraient ne pas s'appliquer à toutes les personnes âgées en raison des limites d'âge (par exemple, adultes uniquement) ou de modèles non standard (passage d'une monothérapie à une thérapie combinée).
Monothérapie
Les chercheurs n'ont pas rapporté de décès ni d’amélioration de la qualité de vie cliniquement pertinente. Il n'y avait pas suffisamment de données probantes pour déterminer les effets sur la fonction pulmonaire.
Aucun ECR en monothérapie contrôlé par placebo n'a mis en évidence de différences en ce qui concerne les effets indésirables (EI) légers, modérés ou graves ; la pertinence clinique de ces événements est difficile à évaluer en raison de leur variété et du petit nombre de participants (tous F508del/F508del).
La bithérapie
Dans un groupe tezacaftor-ivacaftor, il y a eu un décès (jugé non lié au médicament de l'étude). Les scores de qualité de vie (domaine respiratoire) ont favorisé à la fois le traitement par lumacaftor-ivacaftor et par tezacaftor-ivacaftor par rapport au placebo à tous les points de mesure (données probantes d’un niveau de confiance modéré). À six mois, la variation relative du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) en % de la valeur prédite s'est améliorée avec toutes les bithérapies par rapport au placebo (données probantes d’un niveau de confiance élevé à modéré).
Plus de personnes atteintes de mucoviscidose ont rapporté un essoufflement transitoire précoce avec le lumacaftor-ivacaftor (rapport des cotes (RC) 2,05, intervalle de confiance (IC) à 99 % 1,10 à 3,83 ; I 2 = 0 % ; 2 études, 739 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Sur 120 semaines (période initiale de l'étude et suivi), la pression artérielle systolique a augmenté de 5,1 mmHg et la pression artérielle diastolique de 4,1 mmHg avec 400 mg de lumacaftor-ivacaftor deux fois par jour (80 participants). Les ECR évaluant la combinaison tezacaftor-ivacaftor n'ont pas rapporté ces effets indésirables.
Les taux d'exacerbations pulmonaires ont diminué chez les personnes atteintes de mucoviscidose recevant des traitements complémentaires à l'ivacaftor par rapport au placebo (données probantes d’un niveau de confiance modéré pour tous les critères de jugement) : lumacaftor 600 mg (rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) 0,70, IC à 95 % 0,57 à 0.87 ; I 2 = 0 % ; 2 études, 739 participants) ; lumacaftor 400 mg (HR 0,61, IC à 95 % 0,49 à 0,76 ; I 2 = 0 % ; 2 études, 740 participants) ; et tezacaftor (HR 0,64, IC à 95 % 0,46 à 0,89 ; 1 étude, 506 participants).
Trithérapie
Aucune étude n'a fait état de décès (données probantes d’un niveau de confiance élevé). Toutes les autres données probantes étaient d’un niveau de confiance faible à modéré. Les scores de qualité de vie dans le domaine respiratoire se sont probablement améliorés avec la trithérapie par rapport au comparateur à six mois (six études). La trithérapie a probablement entraîné une plus grande variation relative et absolue du VEMS en % de la valeur prédite (quatre études chacune pour toutes les combinaisons). La variation absolue du VEMS en % de la valeur prédite était probablement plus importante pour les participants F508del/FM prenant l'elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor par rapport au placebo (différence de moyennes 14,30, IC à 95 % 12,76 à 15,84 ; 1 étude, 403 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré), avec des résultats similaires pour les autres associations médicamenteuses et les autres génotypes. Il n'y avait que peu ou pas de différence en termes d'événements indésirables entre la trithérapie et le contrôle (10 études). Aucune étude n'a rapporté le délai avant la prochaine exacerbation pulmonaire, mais moins de participants F508del/F508del ont connu une exacerbation pulmonaire avec l'elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor à quatre semaines (RC 0,17, IC à 99 % 0,06 à 0,45 ; 1 étude, 175 participants) et à 24 semaines (RC 0,29, IC à 95 % 0,14 à 0,60 ; 1 étude, 405 participants) ; des résultats similaires ont été observés pour d'autres trithérapies et combinaisons de génotypes.
Post-édition effectuée par Andrea Moreno et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr