Contexte
Le diméthylfumarate a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l'Agence européenne des médicaments pour les adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Il n'est pas nécessaire d'avoir essayé un autre médicament avant de pouvoir prescrire le diméthylfumarate. Bien que des données issues de revues autres que Cochrane soient disponibles, il est important d'évaluer systématiquement son efficacité et son innocuité en monothérapie par rapport à un placebo.
Caractéristiques des études
Nous avons cherché dans des bases de données médicales des études dans lesquelles les participants avaient été assignés au hasard pour recevoir le diméthylfumarate ou un médicament témoin (essais contrôlés randomisés). L'efficacité de ce traitement a été évaluée en termes d'apparition de rechutes et de progression de la maladie.
Principaux résultats et qualité des preuves
Nous avons relevé des preuves de qualité modérée indiquant que les deux doses de diméthylfumarate étudiées réduisaient le nombre de personnes atteintes de SEP-RR présentant une rechute après deux ans de traitement, tandis que des preuves de faible qualité montrent que le médicament réduisait le nombre de personnes souffrant d'une aggravation de l'invalidité à la fin des deux années.
Les effets indésirables fréquents comme les bouffées vasomotrices et les événements gastro-intestinaux (diarrhée, nausées et douleurs abdominales) étaient d'intensité légère à modérée chez la plupart des patients. Le diméthylfumarate peut toutefois avoir un effet sur le système immunitaire du corps en provoquant une baisse du nombre des globules blancs qui contribuent à combattre l'infection. Davantage de personnes dans les groupes traités par le diméthylfumarate ont présenté cet effet que dans les groupes sous placebo. Enfin, nous avons relevé des preuves de qualité modérée suggérant que les gens étaient plus susceptibles de quitter précocement l'étude en raison des effets indésirables s'ils étaient traités avec le diméthylfumarate qu'avec le placebo.
Il existe des preuves de qualité modérée pour étayer que le diméthylfumarate à une dose de 240 mg par voie orale trois fois par jour ou deux fois par jour réduit à la fois le nombre de patients présentant une récidive et le taux de rechute annualisé sur deux ans de traitement par rapport au placebo. Cependant, les preuves à l'appui d'un bénéfice dans la réduction du nombre de patients présentant une aggravation de l'invalidité sont de faible qualité. Aucune donnée de qualité élevée n'est disponible pour évaluer l'avantage sur les critères relatifs à l'IRM. Les effets indésirables fréquents comme les bouffées vasomotrices et les événements gastro-intestinaux sont d'intensité légère à modérée chez la plupart des patients. La lymphopénie et la leucopénie sont des effets indésirables rares mais significativement associés avec le diméthylfumarate. Les deux posologies de diméthylfumarate ont un profil similaire en termes d'avantages et d'innocuité, ce qui réconforte l'option d'administration d'une faible dose. De nouvelles études de qualité élevée et à long terme de suivi sont nécessaires pour évaluer le bénéfice du diméthylfumarate dans la prévention de l'aggravation de l'invalidité et pour observer les effets indésirables à long terme, y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive.
La sclérose en plaques (SEP) entraîne souvent une invalidité neurologique sévère et un déclin important dans la qualité de vie. L'objectif idéal du traitement modificateur de la maladie dans la SEP est d'empêcher l'aggravation de l'invalidité et d'améliorer la qualité de vie. Le diméthylfumarate est considéré comme ayant une activité immunomodulatrice et un effet neuroprotecteur. Il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l'Agence européenne des médicaments en traitement de première ligne chez les adultes atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR).
Évaluer le bénéfice et l'innocuité du diméthylfumarate en mono- ou en polythérapie par rapport à un placebo ou à d'autres médicaments modificateurs de la maladie approuvés (interféron bêta, acétate de glatiramère, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod, tériflunomide, alemtuzumab) chez les patients atteints de SEP.
Le coordinateur des recherches d'essais a interrogé le registre spécialisé d'essais cliniques du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques et les maladies rares du système nerveux central (4 juin 2014). Nous avons vérifié les bibliographies des revues publiées et des articles récupérés, et avons recherché dans les rapports (2004 à juin 2014) des sociétés de SEP en Europe et en Amérique. Nous avons également pris contact avec des investigateurs participant à des essais de diméthylfumarate ainsi qu'avec Biogen Idec Medical Information.
Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) en groupes parallèles avec une durée de suivi égale ou supérieure à un an évaluant le diméthylfumarate, en mono- ou en polythérapie, par rapport au placebo ou à d'autres médicaments modificateurs de la maladie approuvés chez les patients atteints de SEP sans restrictions concernant la posologie, la fréquence d'administration et la durée du traitement.
Nous avons utilisé les procédures méthodologiques standard de la Collaboration Cochrane. Deux auteurs de la revue ont indépendamment évalué la qualité des essais et extrait les données. Les désaccords ont été discutés et résolus par consensus entre les auteurs de la revue. Nous avons également contacté les principaux investigateurs des études incluses pour obtenir des informations supplémentaires ou confirmer les données.
Deux ECR ont été inclus, impliquant 2 667 patients adultes atteints de SEP-RR et évaluant l'efficacité et la tolérance de deux posologies de diméthylfumarate (240 mg par voie orale trois fois par jour ou deux fois par jour) par comparaison directe avec un placebo pendant deux ans. Parmi eux, un sous-échantillon de 1 221 (45,8 %) patients ont été sélectionnés pour participer à des évaluations par IRM sur chaque site d'étude disposant de capacités d'IRM. Aucune étude de puissance suffisante en tête-à-tête avec un comparateur de traitement actif n'a été trouvée. Les méta-analyses ont montré que le diméthylfumarate trois fois par jour et deux fois par jour réduisait le nombre de patients présentant une rechute (respectivement, risque relatif (RR) de 0,57 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,50 à 0,66 ; P < 0,00001 et RR 0,64 ; IC à 95 % de 0,54 à 0,77 ; P < 0,00001) ou une aggravation de l'invalidité (respectivement, RR 0,70 ; IC à 95 % de 0,57 à 0,87 ; P = 0,0009 et RR 0,65 ; IC à 95 % de 0,53 à 0,81 ; P = 0,0001) sur deux ans, par rapport au placebo. Les effets du traitement ont diminué dans les analyses du scénario le plus probable tenant compte de l'effet des abandons. Les deux posologies ont également réduit le taux de rechute annualisé. Les données concernant les lésions actives sur l'IRM n'ont pas été mises en commun car il y avait un risque élevé de biais de sélection pour les critères relatifs à l'IRM et les données d'IRM souffraient d'imprécision dans les deux études, outre qu'il y avait une hétérogénéité évidente entre les études. En termes de profil d'innocuité, les deux posologies ont augmenté le risque d'événements indésirables ainsi que le risque d'arrêt du médicament en raison d'événements indésirables. Les événements indésirables les plus fréquents comprenaient les bouffées vasomotrices et les événements gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées et diarrhée). Les événements indésirables rares comprenaient la lymphopénie et la leucopénie et étaient plus susceptibles de se produire avec le diméthylfumarate qu'avec le placebo (posologie élevée : RR 5,25 ; IC à 95 % de 2,20 à 12,51 ; P = 0,0002 et RR 5,23 ; IC à 95 % de 2,47 à 11,07 ; P < 0,0001, respectivement ; posologie faible : RR 5,69 ; IC à 95 % de 2,40 à 13,46 ; P < 0,0001 et RR 6,53 ; IC à 95 % de 3,13 à 13,64 ; P < 0,00001, respectivement). Les deux études présentaient un biais d'attrition élevé résultant des raisons asymétriques pour les abandons d'étude entre les groupes. La qualité des preuves était modérée pour le critère de rechute, mais faible pour l'aggravation de l'invalidité.
Traduction réalisée par Cochrane France