Problématique de la revue
L'ataluren (et les composés similaires ciblant spécifiquement les mutations de classe I dans la mucoviscidose) peut-il améliorer la qualité de vie et la fonction pulmonaire des personnes atteintes de mucoviscidose (également appelé fibrose kystique) sans avoir d'effet indésirable ?
Principaux messages
Qu'est-ce que la mucoviscidose ?
Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, le gène codant pour une protéine appelée CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose) est défectueux. Ce phénomène affecte particulièrement les voies respiratoires, entraînant un assèchement de leur surface et rendant difficile l'évacuation d’un épais mucus. Cela entraîne une infection progressive et endommage les poumons, ce qui réduit l'espérance de vie.
Comment l'ataluren traitera-t-il la mucoviscidose ?
Chez les personnes présentant certaines mutations génétiques de la mucoviscidose où les instructions génétiques pour la production de la protéine CFTR sont interrompues (connues sous le nom de codon stop prématuré ou de mutations de classe I), l'ataluren (et les médicaments similaires) pourrait être capable de sauter la rupture dans la séquence génétique défectueuse et permettre à l'organisme de produire une version corrigée de la protéine CFTR. Grâce à la protéine corrigée, la surface des voies respiratoires devrait rester hydratée, ce qui permettrait aux personnes atteintes de mucoviscidose de mieux évacuer leur mucus et donc de développer moins d'infections pulmonaires.
Que voulions-nous découvrir ?
Nous voulions savoir si l'ataluren pouvait améliorer la qualité de vie et la fonction pulmonaire des personnes atteintes de mucoviscidose, et s'il pouvait le faire sans aucun effet secondaire. Nous voulions également mesurer les effets sur les infections pulmonaires (nécessité de visites à l'hôpital ou d'antibiotiques supplémentaires), la survie, l'état nutritionnel (poids, indice de masse corporelle et taille) et déterminer le rapport coût-efficacité du traitement.
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recherché des essais comparant directement des médicaments tels que l'ataluren à un placebo (traitement ne contenant pas de médicament actif) ou à un traitement différent pour ces mutations génétiques spécifiques chez toute personne atteinte de mucoviscidose.
Qu’avons-nous trouvé ?
Nous avons trouvé deux essais incluant 517 personnes (hommes et femmes âgés de 6 à 53 ans) comparant l'ataluren à un placebo. Les essais avaient duré 48 semaines et toutes les personnes participant aux essais avaient au moins un gène présentant une mutation de classe I.
Principaux résultats
Chez les personnes prenant de l'ataluren, il n'y a pas eu d'amélioration des critères de jugement cliniques tels que la qualité de vie, la fonction pulmonaire, les exacerbations (poussées de la maladie), le taux de chlorure (sel) de la sueur ou le poids par rapport aux personnes prenant un placebo. Les essais ont montré que les lésions rénales étaient plus fréquentes chez les personnes prenant de l'ataluren.
Le premier essai a analysé ses résultats d'une manière qui n'était pas prévue à l'origine afin de déterminer si les effets de l'ataluren et du placebo étaient différents chez les personnes utilisant la tobramycine inhalée (un antibiotique) sur le long terme, par rapport aux personnes ne prenant pas l'antibiotique inhalé. Chez les personnes prenant de l'ataluren mais n'utilisant pas de tobramycine inhalée, la fonction pulmonaire se dégradait plus lentement et il y avait moins d'exacerbations que chez les personnes du groupe placebo n'utilisant pas non plus de tobramycine inhalée. L'essai suivant a recruté spécifiquement des personnes ne prenant pas de tobramycine pour vérifier s'il s'agissait réellement d'un effet de l'antibiotique, mais les investigateurs n'ont pas trouvé de différence entre les groupes ataluren et placebo en ce qui concerne l’évolution de la fonction pulmonaire ou les exacerbations. Cela suggère que les premiers résultats avaient été obtenus par hasard.
Il n'y a pas eu de décès et nous n'avons constaté aucune différence entre l'ataluren et le placebo en ce qui concerne les effets secondaires ou l'état nutritionnel. Aucun des essais n'a rapporté de résultat concernant l’hospitalisation, les doses d’antibiotiques supplémentaires ou le rapport coût-efficacité.
Nous n'avons pas trouvé suffisamment de données probantes de haute qualité pour déterminer l'effet de l'ataluren dans le traitement de la mucoviscidose. Nous recommandons que les futurs essais soient conçus et rapportés clairement afin que leurs résultats puissent être inclus dans une revue systématique.
Quelles sont les limites des données probantes ?
Nous sommes modérément confiants dans nos résultats, mais une certaine incertitude subsiste en raison de l'ampleur des variations entre les participants. Nous sommes satisfaits que tous les participants aient eu les mêmes chances d'être dans l'un ou l'autre groupe (ataluren ou placebo) et que personne n’aie pu savoir dans quel groupe serait placée la personne suivante (afin que les personnes en meilleure santé ne reçoivent pas préférentiellement le traitement et fassent en sorte que les résultats paraissent meilleurs). Nous pensons que les cliniciens qui ont mené les essais et ceux qui y ont participé ne savaient pas quel traitement recevait chaque personne. Nous sommes préoccupés par l'importance accordée par les investigateurs d'un essai aux résultats d'une comparaison qu'ils n'avaient pas planifiée (l'utilisation de la tobramycine inhalée sur le long terme). Malheureusement, cet essai n'a pas présenté clairement tous ses résultats. Parfois, les résultats étaient rapportés d'une manière telle qu'ils ne pouvaient pas être utilisés dans cette revue, et parfois l'information n'était pas rapportée du tout. Cela a affecté notre confiance dans l’ensemble des résultats.
Sources de financement des essais cliniques
Les deux essais ont été financés par PTC Therapeutics Incorporated, qui fabrique l'ataluren. La Cystic Fibrosis Foundation, le bureau du développement des produits orphelins de la Food and Drug Administration des États-Unis et les National Institutes of Health des États-Unis ont également soutenu les essais.
Ces données probantes sont-elles à jour ?
La dernière recherche de données probantes a eu lieu le 4 octobre 2022.
Les données probantes sont actuellement insuffisantes pour déterminer l'effet de l'ataluren en tant que thérapie pour les personnes atteintes de mucoviscidose avec des mutations de classe I. Un essai a rapporté de résultats favorables pour l'ataluren dans une analyse post hoc en sous-groupes de participants ne recevant pas d'aminoglycosides inhalés chroniques, mais ces résultats n'ont pas été reproduits dans l'essai ultérieur, ce qui suggère que les premiers résultats auraient pu être obtenus par hasard. Les futurs essais devraient évaluer soigneusement les événements indésirables, notamment les troubles de la fonction rénale, et envisager la possibilité d'interactions médicamenteuses. Les essais croisés devraient être évités, étant donnée la possibilité que le traitement puisse modifier l'histoire naturelle de la mucoviscidose.
La mucoviscidose (également appelé fibrose kystique) est une maladie génétique fréquente chez les populations originaires du Nord de l’Europe, qui diminue l’espérance de vie. Elle est due à la mutation d'un seul gène qui code pour la production de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Cette protéine coordonne le transport du sel (et du bicarbonate) à travers les membranes cellulaires, et la mutation affecte plus particulièrement les voies respiratoires. Dans les poumons des personnes atteintes de mucoviscidose, la protéine défectueuse compromet la clairance mucociliaire et rend les voies respiratoires sujettes aux infections et inflammations chroniques, endommageant la structure des voies respiratoires et conduisant finalement à une insuffisance respiratoire. En outre, les anomalies de la protéine CFTR tronquée entraînent d'autres complications systémiques, telles que la malnutrition, le diabète et l’hypofertilité.
Cinq classes de mutation ont été décrites en fonction de l'impact de la mutation sur l’activité de la protéine CFTR dans la cellule. Dans les mutations de classe I, les codons stop prématurés empêchent la production de toute protéine fonctionnelle, ce qui entraîne une mucoviscidose sévère. Les thérapies ciblant les mutations de classe I visent à permettre au mécanisme cellulaire normal de poursuivre la lecture de l’ARNm au-delà de la mutation, ce qui pourrait rétablir la production de la protéine CFTR. Cela pourrait, à son tour, normaliser le transport du sel dans les cellules et réduire les infections et inflammations chroniques qui caractérisent la maladie pulmonaire des personnes atteintes de mucoviscidose.
Il s’agit ici d’une mise à jour d'une revue déjà publiée.
Évaluer les bénéfices et les risques de l'ataluren et de composés similaires sur les critères de jugement cliniques importants chez les personnes atteintes de mucoviscidose présentant des mutations de classe I (codons stop prématurés).
Nous avons consulté le registre des essais du groupe Cochrane sur la mucoviscidose, qui est compilé à partir de recherches dans des bases de données électroniques et de recherches manuelles dans des revues et des livres de résumés de conférences. Nous avons également effectué des recherches dans les références bibliographiques des articles pertinents. La dernière recherche dans le registre Cochrane des essais sur la mucoviscidose a été effectuée le 7 mars 2022.
Nous avons consulté les registres d'essais cliniques tenus par l'Agence européenne des médicaments, les National Institutes of Health des États-Unis et l'Organisation Mondiale de la Santé. La dernière recherche dans les registres d'essais cliniques a été effectuée le 4 octobre 2022.
Essais contrôlés randomisés (ECR) en groupes parallèles comparant l'ataluren et des composés similaires (thérapies spécifiques pour les mutations de classe I) à un placebo chez des personnes atteintes de mucoviscidose et présentant au moins une mutation de classe I.
Pour les essais inclus, les auteurs de la revue ont indépendamment extrait les données, évalué le risque de biais et le niveau de confiance des données probantes en utilisant l’approche GRADE ; les auteurs des essais ont été contactés pour obtenir des données supplémentaires.
Nos recherches ont permis d'identifier 56 références à 20 essais, dont 18 ont été exclus. Les deux ECR en parallèle inclus ont comparé l'ataluren à un placebo pendant 48 semaines chez 517 participants (hommes et femmes ; âge compris entre 6 et 53 ans) atteints de mucoviscidose et présentant au moins une mutation non-sens (un type de mutation de classe I).
Les évaluations du niveau de confiance des données probantes et du risque de biais pour les essais étaient modérées dans l'ensemble. La génération de séquences aléatoires, la dissimulation de l'allocation et la mise en aveugle du personnel de l'essai étaient bien documentés ; la mise en aveugle des participants était moins claire. Certaines données relatives aux participants ont été exclues de l'analyse dans un essai qui présentait également un risque élevé de biais en raison d'une présentation sélective des critères de jugement. PTC Therapeutics Incorporated a financé les deux essais avec le soutien de subventions de la Cystic Fibrosis Foundation, du Bureau du Développement des Produits Orphelins de la Food and Drug Administration des Etats-Unis et des National Institutes of Health.
Les essais ont rapporté qu'il n'y a pas de différence entre les groupes de traitement en termes de qualité de vie, et aucune amélioration des mesures de la fonction respiratoire. L'ataluren était associé à un taux plus élevé d'épisodes de trouble de la fonction rénale (risque relatif 12,81, intervalle de confiance à 95 % 2,46 à 66,65 ; P = 0,002 ; I2 = 0 % ; 2 essais, 517 participants). Les essais n'ont rapporté pas d’effet thérapeutique de l'ataluren sur les critères de jugement secondaires de la revue, à savoir l'exacerbation pulmonaire, le score tomodensitométrique, le poids, l'indice de masse corporelle et la concentration en chlorure de la sueur. Aucun décès n'a été signalé dans les essais.
L'essai le plus ancien a effectué une analyse post hoc en sous-groupe des participants n’ayant pas reçu de tobramycine inhalée chronique de façon concomitante (n = 146). Cette analyse a démontré des résultats favorables pour l'ataluren (n = 72) en ce qui concerne la variation relative du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) en pourcentage (%) de la valeur prédite et le taux d'exacerbation pulmonaire. L’essai le plus récent visait à évaluer de manière prospective l'efficacité de l'ataluren chez des participants ne recevant pas de manière concomitante des aminoglycosides inhalés, et n'a montré aucune différence entre l'ataluren et le placebo, tant sur le VEMS en pourcentage de la valeur prédite que sur le taux d'exacerbations pulmonaires.
Post-édition effectuée par Louis Rousselet et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr.