Principaux messages
Chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique avec cicatrisation diffuse (appelée cirrhose) et altération de la fonction hépatique, la perfusion de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) pourrait réduire le risque de décès par rapport au traitement standard. Les effets inattendus ont été peu signalés ou l'information n'était pas claire. Le G-CSF est une protéine qui stimule la croissance et la propagation des cellules indifférenciées (cellules immatures qui n'ont pas de structures ou de fonctions spécialisées) ou des cellules partiellement différenciées (incomplètement spécialisées) dans la circulation sanguine et les organes, tels que le foie. Le G-CSF pourrait être administré seul ou en association avec un autre médicament. Comme nous n'avons pas confiance dans les données probantes fournies par les études disponibles qui ont évalué le G-CSF, les résultats de cette revue ne sont probablement pas fiables. En outre, les études incluses dans la revue étaient trop différentes les unes des autres pour nous permettre de tirer des conclusions fermes sur la base des données probantes.
Pourquoi est-il important de traiter les personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique à un stade avancé ?
Un large éventail de maladies peut causer des dommages continus et répétés au foie, ce qui entraîne une cicatrisation progressive et une altération de la fonction hépatique. Lorsque les lésions du foie sont irréversibles, elles sont qualifiées de chroniques. Au niveau mondial, les maladies chroniques du foie à un stade avancé sont considérées comme responsables de plus d'un million de décès chaque année. Il n'existe pas de traitement ciblant spécifiquement la cicatrisation du foie, et la transplantation hépatique reste la seule option curative. De nombreux chercheurs étudient des stratégies visant à restaurer les fonctions du foie afin d'éviter ou de ralentir la progression vers une maladie hépatique terminale (c'est-à-dire le stade final d'une affection hépatique progressive, telle que la cirrhose du foie, l'hépatite progressive (par exemple, l'hépatite virale de type C) ou le cancer du foie), qui nécessite en fin de compte une transplantation hépatique de sauvetage.
Qu'est-ce que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ?
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes est une protéine qui stimule la moelle osseuse à produire des globules blancs et des cellules immatures et à les libérer dans la circulation sanguine. Cette protéine peut être produite grâce à la technologie de l'ADN recombinant (molécules d'ADN formées par des méthodes de laboratoire) et est actuellement utilisée pour préserver un niveau sûr de globules blancs chez les personnes suivant une chimiothérapie contre le cancer. En outre, le G-CSF pourrait réguler l'inflammation et améliorer la capacité du foie à remplacer les cellules perdues et la survie des personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique avancée.
Que voulions-nous savoir ?
Nous avons voulu savoir si le G-CSF, administré seul ou en association avec d'autres médicaments à des personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique avancée, par rapport à un traitement fictif ou à l'absence de traitement, est en mesure d'améliorer la survie. Nous souhaitions également évaluer les effets indésirables ou risques de ce traitement, les complications dues à la maladie du foie et l'effet du traitement sur le bien-être.
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recherché des essais cliniques randomisés ayant évalué l'effet de doses multiples de G-CSF, seul ou en association avec d'autres médicaments, chez des personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique avancée. Dans les essais contrôlés randomisés, les participants à l'étude sont répartis dans des groupes qui reçoivent des traitements différents par hasard (c'est-à-dire de manière aléatoire).
Qu’avons-nous trouvé ?
Nous avons inclus un total de 20 études avec 1419 participants. Au total, 188 des 738 (25,4 %) participants randomisés dans le groupe G-CSF, contre 302 des 681 (44,3 %) participants du groupe témoin, sont décédés. (Le groupe témoin a bénéficié d'un traitement médical standard et d'autres mesures de soutien). Le suivi dans les études a varié entre 2 et 12 mois. Les études ont été menées entre 2008 et 2022 : 15 en Asie, 4 en Europe et 1 aux États-Unis. Huit études n'incluaient que des personnes atteintes d'une maladie alcoolique du foie, et les autres études incluaient des personnes atteintes de différentes causes de maladie du foie, principalement l'hépatite chronique B ou C. Seules quelques études ont rapporté des données sur les effets indésirables ou les risques du traitement et du bien-être. Le G-CSF semble réduire la proportion de participants présentant des complications hépatiques susceptibles d'augmenter le risque de décès. Nous n'avons pu tirer de conclusions définitives pour aucun des critères de jugement étudiés en raison de la médiocrité des plans d'étude, ce qui n'a pas permis d'avoir confiance dans les données probantes. Par conséquent, nous ne pouvons pas savoir avec certitude s'il existe un effet bénéfique, néfaste ou neutre du G-CSF par rapport à l'absence de traitement ou au traitement fictif sur le risque de décès, les effets indésirables ou néfastes du traitement et les complications dues à la maladie hépatique.
Quelles sont les limites des données probantes ?
Notre confiance dans les données probantes est très faible car les études présentent de nombreuses limitations, ce qui peut potentiellement conduire à des résultats préjudiciables. Il n'y a pas assez d'études pour être certain des résultats estimés. Nous avons donc besoin d'autres études cliniques randomisées de haute qualité.
Ces données probantes sont-elles à jour?
Les données probantes sont à jour au 4 octobre 2022.
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), seul ou en association, semble réduire la mortalité chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique avancée décompensée, quelle qu'en soit l'étiologie, avec ou sans insuffisance hépatique aiguë ou chronique, mais le niveau de confiance des données probantes est très faible en raison d'un risque élevé de biais, d'incohérence et d'imprécision. Les résultats des essais menés en Asie et en Europe étaient divergents, ce qui ne pouvait s'expliquer par des différences dans la sélection des participants, l'intervention et la mesure des critères de jugement. Les données relatives aux événements indésirables graves et à la qualité de vie liée à la santé étaient peu nombreuses et rapportées de manière incohérente. Les données probantes sont également très incertaines en ce qui concerne la survenue d'une ou plusieurs complications liées à la maladie du foie. Nous manquons d'essais cliniques randomisés globaux de haute qualité évaluant l'effet du G-CSF sur des critères de jugement cliniques pertinents.
La maladie hépatique chronique avancée se caractérise par une longue phase de compensation suivie d'une phase de « décompensation » rapidement progressive, marquée par le développement de complications de l'hypertension portale et d'un dysfonctionnement hépatique. Les maladies chroniques du foie à un stade avancé sont considérées comme responsables de plus d'un million de décès par an dans le monde. Il n'existe pas de traitement ciblant spécifiquement la fibrose et la cirrhose ; la transplantation hépatique reste la seule option curative. Les chercheurs étudient des stratégies visant à restaurer la fonctionnalité du foie afin d'éviter ou de ralentir la progression vers l'insuffisance hépatique terminale. La mobilisation de cellules souches de la moelle osseuse vers le foie à l'aide de cytokines pourrait améliorer la fonction hépatique. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) est une protéine de 175 acides aminés actuellement disponible pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Des doses multiples de G-CSF, avec ou sans perfusion de cellules souches ou progénitrices ou de facteurs de croissance (érythropoïétine ou hormone de croissance), pourraient être associés à une régénération hépatique accélérée, à une amélioration de la fonction hépatique et à la survie.
Évaluer les bénéfices et les risques de la perfusion de G-CSF avec ou sans cellules souches ou progénitrices ou de facteurs de croissance (érythropoïétine ou hormone de croissance), par rapport à l'absence d'intervention ou à un placebo chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique avancée compensée ou décompensée.
Nous avons consulté le registre Cochrane des essais contrôlés du groupe hépato-biliaire, CENTRAL, MEDLINE, Embase, trois autres bases de données et deux registres d'essais (octobre 2022), ainsi que la vérification des références et la recherche sur le web pour identifier d'autres études. Nous n'avons appliqué aucune restriction quant à la langue et au type de document.
Nous n'avons retenu que les essais cliniques randomisés comparant le G-CSF, indépendamment du schéma d'administration, en traitement unique ou associé à une perfusion de cellules souches ou progénitrices, ou à d'autres co-interventions médicales, à l'absence d'intervention ou à un placebo, chez des adultes atteints d'une maladie hépatique chronique avancée compensée ou décompensée ou d'une insuffisance hépatique aiguë sur chronique. Nous avons inclus les essais indépendamment du type de publication, du statut de publication, des critères de jugement rapportés ou de la langue.
Nous avons suivi les procédures standard de Cochrane. La mortalité toutes causes confondues, les événements indésirables graves et la qualité de vie liée à la santé étaient nos critères de jugement principaux, et la morbidité liée à la maladie du foie, les événements indésirables non graves et l'absence d'amélioration des scores de la fonction hépatique étaient nos critères de jugement secondaires. Nous avons entrepris des méta-analyses, basées sur l'intention de traiter, et présenté les résultats en utilisant le risque relatif (RR) pour les jugements dichotomiques et la différence de moyennes (DM) pour les critères de jugement continus, avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % et des valeurs statistiques I 2 comme marqueur d'hétérogénéité. Nous avons évalué tous les critères de jugement jusqu'à la fin du suivi. Nous avons déterminé le niveau de confiance des données probantes à l'aide du système GRADE, évalué le risque d'effets de petites études dans les analyses de régression et effectué des analyses en sous-groupes et des analyses de sensibilité.
Nous avons inclus 20 essais (1419 participants ; la taille de l'échantillon variait de 28 à 259), qui ont duré entre 11 et 57 mois. Dix-neuf essais n'incluaient que des participants atteints de cirrhose décompensée ; dans un essai, 30 % des participants avaient une cirrhose compensée. Les essais retenus ont été menés en Asie (15), en Europe (4) et aux États-Unis (1). Tous les essais n'ont pas fourni de données pour nos critères de jugement. Tous les essais ont fourni des données permettant des analyses en intention de traiter. L'intervention expérimentale consistait en l'administration de G-CSF seul ou de G-CSF associé à l'un des éléments suivants : hormone de croissance, érythropoïétine, N-acétylcystéine, perfusion de cellules souches hématopoïétiques CD133-positives ou perfusion de cellules mononucléaires autologues de moelle osseuse. Le groupe témoin était constitué d'une absence d'intervention dans 15 essais et d'un placebo (sérum physiologique) dans cinq essais. Le traitement médical standard (antiviraux, abstinence d'alcool, nutrition, diurétiques, β-bloquants, décontamination intestinale sélective, pentoxifylline, prednisolone et autres mesures de soutien en fonction de l'état clinique et des besoins) a été administré de la même manière dans les groupes d'essai.
Des données probantes d’un niveau de confiance très faible ont suggéré une diminution de la mortalité avec le G-CSF, administré seul ou en association avec l'un des éléments ci-dessus, par rapport au placebo (RR 0,53, IC à 95 % 0,38 à 0,72 ; I 2 = 75 % ; 1419 participants ; 20 essais). Des données probantes d’un niveau de confiance très faible ont suggéré qu'il n'y avait pas de différence dans les événements indésirables graves (G-CSF seul ou en association par rapport au placebo : RR 1,03, IC à 95 % 0,66 à 1,61 ; I 2 = 66 % ; 315 participants ; trois essais). Huit essais, regroupant 518 participants, n'ont rapporté aucun événement indésirable grave. Deux essais, portant sur 165 participants, ont utilisé deux composantes du score de qualité de vie pour l'évaluation, avec des fourchettes de 0 à 100, où des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie, avec une augmentation moyenne de 20,7 par rapport à l’inclusion du score global de santé physique [physical component summary] (IC à 95 % de 17,4 à 24,0 ; données probantes d’un niveau de confiance très faible) et une augmentation moyenne de 27,8 par rapport à l’inclusion du score global de santé mentale [mental component summary] (IC à 95 % de 12,3 à 43,3 ; données probantes d’un niveau de confiance très faible).
Le G-CSF, seul ou en association, a suggéré un effet bénéfique sur la proportion de participants ayant développé une ou plusieurs complications liées à la maladie du foie (RR 0,40, IC à 95 % 0,17 à 0,92 ; I 2 = 62 % ; 195 participants ; quatre essais ; données probantes d’un niveau de confiance très faible).
Lorsque nous avons analysé la survenue de complications uniques, il n'y a eu aucune indication d'une différence entre le G-CSF, seul ou en association, par rapport au contrôle, chez les participants nécessitant une transplantation hépatique (RR 0,85, IC à 95 % 0,39 à 1,85 ; 692 participants ; cinq essais), dans le développement d'un syndrome hépatorénal (RR 0.65, IC à 95 % 0,33 à 1,30 ; 520 participants ; six essais), dans la survenue de saignements variqueux (RR 0,68, IC à 95 % 0,37 à 1,23 ; 614 participants ; huit essais) et dans le développement d'une encéphalopathie (RR 0,56, IC à 95 % 0,31 à 1,01 ; 605 participants ; sept essais) (données probantes d’un niveau de confiance très faible). La même comparaison suggère que le G-CSF réduit le développement d'infections (y compris la septicémie) (RR 0,50, IC à 95 % 0,29 à 0,84 ; 583 participants ; huit essais) et n'améliore pas les scores de la fonction hépatique (RR 0,67, IC à 95 % 0,53 à 0,86 ; 319 participants ; deux essais) (données probantes d’un niveau de confiance très faible).
Post-édition effectuée par Inès Belalem et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr