Problématique de la revue
Les médicaments qui augmentent le taux d'hémoglobine fœtale (HbF) chez les personnes atteintes de β-thalassémie non dépendante des transfusions (βTNDT) réduisent-ils leur besoin de transfusion sanguine ?
Qu'est-ce que la thalassémie ?
La thalassémie est une maladie génétique (héréditaire) du sang qui provoque des anomalies dans l'hémoglobine adulte (le composant porteur d'oxygène des globules rouges) entraînant la destruction des globules rouges et une anémie avec différents degrés de gravité. L'anémie persistante peut affecter la santé générale et réduire la qualité de vie. Les personnes atteintes de βTNDT pourraient avoir besoin de transfusions sanguines régulières pour remplacer les globules rouges, ce qui peut entraîner le dépôt du fer en excès dans divers organes du corps, affectant leur fonction.
Les personnes atteintes de βTNDT ont des taux plus élevés d'HbF (la principale forme d'hémoglobine présente au cours du développement d'un bébé avant la naissance) qui persistent après la naissance. La quantité d'HbF qui persiste varie et les personnes ayant un taux d'HbF plus élevé ont moins fréquemment besoin de transfusions sanguines.
Que sont les inducteurs d'HbF ?
Les inducteurs d'HbF sont des substances qui augmentent le taux d'HbF sans altérer le génome. Ils pourraient réduire le besoin de transfusion sanguine chez les personnes atteintes de βTNDT. Cependant, on ne sait pas quels inducteurs d'HbF sont efficaces et sûrs, et si c'est le cas, quelle est la dose optimale et à quel âge le traitement devrait être commencé.
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recherché dans les bases de données médicales les études comparant un seul inducteur d'HbF avec un placebo (traitement factice) ou les soins usuels, avec un autre inducteur ou avec une combinaison d'inducteurs ; ou comparant différentes doses pour un même inducteur.
Qu’avons-nous trouvé ?
Nous avons trouvé sept essais contrôlés randomisés (où les personnes participant à l'essai avaient les mêmes chances de faire partie du groupe de traitement ou du groupe témoin) de très petite taille, impliquant 291 personnes atteintes de βTNDT, âgées de deux à 49 ans et provenant de cinq pays. Ces études variaient considérablement quant aux types d’inducteurs d'HbF étudiés et à leur comparaison, aux doses et à la manière dont les critères de jugement étaient rapportés. La durée des essais variait de deux à six mois. Les inducteurs utilisés étaient l'hydroxyurée, la décitabine, le HQK-1001, la thalidomide, le Radix Astragali, le resvératrol, la l-carnitine et une préparation naturelle combinée (PNC).
Principaux résultats
Aucune des études n'a rapporté notre critère de jugement principal, à savoir la modification de la fréquence des transfusions sanguines.
Tous les inducteurs pourraient avoir provoqué une légère augmentation des taux d'hémoglobine et d'HbF par rapport au placebo, mais nous sommes très incertains à ce sujet.
Quatre études ont comparé un seul inducteur d'HbF à un autre, pendant trois à six mois. Des modifications des taux d'hémoglobine et d'HbF ont été observées, mais nous ne pouvons pas savoir avec certitude si un seul inducteur d'HbF ou une combinaison d'inducteurs d'HbF serait plus efficace qu'un autre.
Deux études ont chacune comparé des doses variables d’un même inducteur. Les doses plus faibles d'hydroxyurée semblaient augmenter davantage les taux d'hémoglobine et d'HbF que les doses les plus élevées, mais nous sommes très incertains sur ce point. L'autre étude a utilisé quatre doses différentes de HQK-1001 mais n'a pas réellement recherché une différence dans l'effet de ces quatre doses sur le taux d'hémoglobine ou d'HbF.
Deux études ont comparé une combinaison de deux inducteurs d'HbF à un seul inducteur d'HbF pendant six mois. Nous ne sommes pas du tout certains que l'association d’inducteurs ou un inducteur unique améliore le taux d'hémoglobine.
Aucune des études n'a indiqué si les inducteurs d'HbF avaient un quelconque effet sur la qualité de vie.
Des effets indésirables médicamenteux ont été signalés pour chaque inducteur d'HbF, mais peu d'informations étaient disponibles pour nous guider sur la sécurité de ces substances.
Quelles sont les limites des données probantes ?
La principale raison pour laquelle nous sommes très incertains quant aux effets des inducteurs d'HbF est que les études étaient toutes de très petite taille et présentaient des faiblesses dans leur conception. Aucune des études n'a duré assez longtemps pour fournir des informations pertinentes pour nombre des critères de jugement que nous avons mesurés.
Ces données probantes sont-elles à jour ?
Les données probantes sont à jour jusqu'au 21 août 2022.
Nous ne sommes pas certains que l'un des huit inducteurs d'hémoglobine fœtale (HbF) étudiés dans cette revue ait un effet bénéfique sur les personnes atteintes de β-thalassémie non dépendante des transfusions (βTNDT). Pour chacun de ces inducteurs d'HbF, nous n'avons trouvé qu'une seule ou tout au plus deux petites études. Il n'y a aucune information concernant l'effet de l'un de ces inducteurs d'HbF sur notre critère de jugement principal, la transfusion sanguine. Pour le second critère de jugement principal, le taux d'hémoglobine, il pourrait y avoir de petites différences entre les groupes d'intervention, mais celles-ci pourraient ne pas être cliniquement pertinentes et constituent des données probantes d’un niveau de confiance faible à très faible. Les données sur les effets indésirables et les doses optimales sont limitées. Cinq études sont en attente de classification, mais aucune n'est en cours.
La β-thalassémie non dépendante des transfusions (βTNDT) est un sous-ensemble de troubles héréditaires de l'hémoglobine caractérisé par une production réduite de la chaîne β-globine de l'hémoglobine entraînant une anémie de gravité variable. Bien que la transfusion sanguine ne soit pas nécessaire pour la survie, elle pourrait être requise pour prévenir les complications de l'anémie chronique, telles qu'un retard de croissance et une hypercoagulabilité. Les personnes atteintes de βTNDT connaissent également une surcharge en fer en raison de l'augmentation de l'absorption du fer d’origine alimentaire, qui devient plus prononcée chez les personnes nécessitant des transfusions sanguines.
On a constaté que les personnes présentant un taux d'hémoglobine fœtale (HbF) plus élevé avaient besoin de moins de transfusions sanguines, ce qui a conduit à l'émergence de traitements capables d'augmenter ce taux. Les inducteurs d'HbF stimulent la production d'HbF sans altérer la structure des gènes. Les données probantes concernant les bénéfices et les risques possibles de ces inducteurs sont importantes pour pouvoir prendre une décision éclairée sur leur utilisation.
Comparer l'efficacité et la tolérance des stratégies suivantes pour réduire les transfusions sanguines chez les personnes atteintes de βTNDT :
1. Les inducteurs d'HbF par rapport aux soins usuels ou au placebo ;
2. Un seul inducteur d’HbF par rapport à un autre inducteur d’HbF, et une dose unique par rapport à une autre dose ; et
3. L’association d'inducteurs d'HbF par rapport aux soins usuels ou au placebo, ou à un seul inducteur d'HbF.
Nous avons utilisé les stratégies de recherche standard et approfondies de Cochrane. La dernière date de recherche était le 21 août 2022.
Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) ou des quasi-ECR comparant un seul inducteur d'HbF avec un placebo ou des soins usuels, avec un autre unique inducteur d'HbF ou avec une combinaison d'inducteurs d'HbF ; ou comparant différentes doses du même inducteur d'HbF.
Nous avons utilisé les méthodes standard de Cochrane. Nos critères de jugement principaux étaient la transfusion sanguine et le taux d'hémoglobine. Nos critères de jugement secondaires étaient les taux d'HbF, les séquelles à long terme de la βTNDT, la qualité de vie et les événements indésirables.
Nous avons inclus sept ECR impliquant 291 personnes atteintes de βTNDT, âgées de deux à 49 ans et provenant de cinq pays. Nous avons rapporté 10 comparaisons utilisant huit inducteurs d'HbF différents (quatre pharmacologiques et quatre naturels) : trois ECR ont comparé un seul inducteur d'HbF à un placebo et sept à un autre inducteur d'HbF. La durée de l'intervention variait de 56 jours à six mois. La plupart des études n'ont pas rapporté de manière adéquate les procédures de randomisation ou si et comment la mise en aveugle a été réalisée.
Les inducteurs d'HbF par rapport au placebo ou aux soins usuels
Trois inducteurs d'HbF, le HQK-1001, le Radix Astragali ou une préparation naturelle combinée (PNC) 3 en 1, ont été comparés à un placebo. Aucune des comparaisons n'a rapporté la fréquence des transfusions sanguines. Nous ne sommes pas certains que le Radix Astragali et la PNC augmentent le taux d'hémoglobine à trois mois (différence de moyennes (DM) 1,33 g/dL, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,54 à 2,11 ; 1 étude, 2 interventions, 35 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Nous ne sommes pas certains que le Radix Astragali et la PNC aient un quelconque effet sur l'HbF (DM 12 %, IC à 95 % -0,74 % à 24,75 % ; 1 étude, 2 interventions, 35 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Seules les médianes des taux d'hémoglobine et d'HbF ont été rapportées pour le HQK-1001.
Les effets indésirables signalés pour le HQK-1001 étaient des nausées, des vomissements, des vertiges et des douleurs sus-pubiennes. Il n’y a pas eu d’effet indésirable prédéfini pour le Radix Astragali et la PNC.
Un inducteur d'HbF par rapport à un autre inducteur d'HbF
Quatre études ont comparé un seul inducteur à un autre sur une période de trois à six mois. Les comparaisons comprenaient l'hydroxyurée par rapport au resvératrol, l'hydroxyurée par rapport à la thalidomide, l'hydroxyurée par rapport à la décitabine et le Radix Astragali par rapport à la PNC. Aucune étude n'a rapporté nos critères de jugement prédéfinis sur la transfusion sanguine. Les taux d’hémoglobine et d'HbF ont été rapportées pour la comparaison du Radix Astragali par rapport à la PNC, mais nous ne sommes pas certains qu'il y ait eu des différences (1 étude, 24 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible).
Différentes doses du même inducteur d'HbF
Deux études ont comparé deux types différents d'inducteurs d'HbF à des doses différentes pendant deux à six mois. Les comparaisons comprenaient l'hydroxyurée à 20 mg/kg/jour par rapport à 10 mg/kg/jour et le HQK-1001 à 10 mg/kg/jour, 20 mg/kg/jour, 30 mg/kg/jour et 40 mg/kg/jour. La transfusion sanguine, telle que prédéfinie, n'a pas été rapportée. Dans une étude (61 participants), nous ne sommes pas certains que les taux plus faibles d'hémoglobine et d'HbF à 24 semaines soient dus à la dose plus élevée d'hydroxyurée (hémoglobine : DM -2,39 g/dL, IC à 95 % -2,80 à -1,98 ; données probantes d’un niveau de confiance très faible ; HbF : DM -10,20 %, IC à 95 % -16,28 % à -4,12 % ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). L'étude des quatre doses différentes de HQK-1001 n'a pas rapporté de résultat pour les taux d'hémoglobine ou d'HbF. Nous ne sommes pas certains que les effets indésirables majeurs soient plus fréquents avec des doses d'hydroxyurée plus élevées (neutropénie : risque relatif (RR) 9,93, IC à 95 % 1,34 à 73,97 ; thrombocytopénie : RR 3,68, IC à 95 % 1,12 à 12,07 ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). La prise de HQK-1001 à 20 mg/kg/jour pourrait entraîner le plus faible nombre d'effets indésirables.
Une combinaison d'inducteurs d'HbF par rapport à un seul inducteur d'HbF
Deux études ont comparé trois combinaisons de deux inducteurs à un seul inducteur sur une durée de six mois : hydroxyurée plus resvératrol par rapport à resvératrol ou hydroxyurée seuls, et hydroxyurée plus l-carnitine par rapport à hydroxyurée seule. La réalisation de transfusion sanguine n'a pas été rapportée.
L'association hydroxyurée plus resvératrol pourrait réduire le taux d'hémoglobine par rapport au resvératrol ou à l’hydroxyurée seuls (DM -0,74 g/dL, IC à 95 % -1,45 à -0,03 ; 1 étude, 54 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Nous ne sommes pas certains que les troubles gastro-intestinaux, les céphalées et les malaises, plus fréquemment signalés avec l'association hydroxyurée plus resvératrol qu'avec le resvératrol seul, soient dus aux interventions.
Nous ne sommes pas certains que l'association hydroxyurée plus l-carnitine, comparée à l'hydroxyurée seule, augmente le taux moyen d'hémoglobine et réduise l'hypertension pulmonaire (1 étude, 60 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Des événements indésirables ont été rapportés, mais pas dans le groupe d'intervention.
Aucune des comparaisons n'a rapporté de critère de jugement relatif à l'HbF.
Post-édition effectuée par Louis Rousselet et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr