Principaux messages
Nous sommes très confiants dans le fait que le tocilizumab (un médicament qui bloque l'interleukine-6 (IL-6)) réduit le nombre de personnes hospitalisées qui meurent de la COVID-19 dans les 28 jours suivant le traitement. Cependant, il entraîne probablement peu ou pas de différence en termes d'amélioration clinique (définie comme la sortie de l'hôpital ou l'amélioration des symptômes COVID-19).
Le sarilumab entraîne probablement peu ou pas de différence en termes d'amélioration clinique.
Nous avons trouvé peu d'études évaluant les autres médicaments bloquant l'IL-6. Nous sommes donc incertains de leurs effets.
Un petit nombre d'études n'ont pas publié de résultats. Ces études ont porté sur un nombre relativement faible de personnes et leurs résultats ne modifieraient pas nos conclusions actuelles.
Qu'est-ce que l'interleukine-6 et quel est son rôle dans la COVID-19?
L'IL-6 est un type de protéine appelé cytokine, qui contribue à réguler le système immunitaire de l'organisme. En particulier, l'IL-6 déclenche l'inflammation pour aider l'organisme à reconnaître et à combattre les infections afin de se défendre contre les substances dangereuses, telles que les virus.
Lorsqu'une personne est atteinte de COVID-19, cela peut perturber la réponse de son système immunitaire, qui réagit alors de manière excessive. Lorsque l'organisme produit continuellement de l'IL-6 dans le cadre de cette réponse, il peut produire des niveaux élevés d'inflammation qui endommagent l'organisme. Cela peut entraîner de graves difficultés respiratoires, une défaillance des organes et la mort.
Que sont les agents bloquant l'IL-6?
Les agents bloquants de l'IL-6 sont des médicaments qui empêchent l'IL-6 d'agir en bloquant les signaux de l'IL-6 vers d'autres parties du système immunitaire. Cela réduit l'inflammation et pourrait aider le système immunitaire à combattre la COVID-19. Cela pourrait réduire la nécessité d'une assistance respiratoire à l'aide d'un ventilateur (une machine qui respire à la place du patient) et réduire le nombre de décès dus à la COVID-19. On sait déjà qu'ils sont sûrs et efficaces lorsqu'ils sont utilisés pour traiter des affections impliquant un système immunitaire « hyperactif », comme la polyarthrite rhumatoïde.
Que voulions-nous découvrir?
Nous voulions savoir si les médicaments qui bloquent l’interleukine-6 sont des traitements efficaces pour les personnes atteintes de COVID-19, comparés aux soins standards seuls ou à un placebo (un traitement factice qui semble identique au médicament testé mais qui ne contient pas de médicament actif). Nous étions particulièrement intéressés par les effets des agents bloquant l'IL-6 sur:
- l'amélioration ou l'aggravation des symptômes ;
- le nombre de personnes décédées ; et
- les effets indésirables éventuels et les effets indésirables graves.
Comment avons-nous procédé?
Nous avons recherché des études examinant si les médicaments qui bloquent l'interleukine-6 pouvaient traiter efficacement la COVID-19. Nous avons recherché des études contrôlées randomisées dans lesquelles les traitements, que les personnes recevaient, étaient attribués de manière aléatoire. Nous avons comparé et résumé les résultats de ces études. Nous avons utilisé une méthode standardisée pour évaluer notre confiance dans les données probantes. Le niveau de confiance est basé sur les caractéristiques de l'étude telles que le plan d'étude et le nombre de personnes incluses.
Qu’avons-nous trouvé?
Nous avons trouvé 32 études portant sur 12 160 personnes atteintes de COVID-19. L'âge moyen des participants était compris entre 56 et 75 ans, et 66 % d'entre eux étaient des hommes. Les études ont été menées dans des hôpitaux de différents pays du monde. Huit études ont été financées par des entreprises pharmaceutiques.
Les médicaments les plus testés étaient le tocilizumab et le sarilumab.
Nous avons trouvé 17 autres études enregistrées portant sur des médicaments bloquant l'IL-6 pour traiter la COVID-19 ; ces études n'ont pas de résultats publiés. Dix de ces études ont été achevées ou sont encore en cours. Sept d'entre elles ont été arrêtées.
Quels sont les principaux résultats de notre revue?
Comparé au placebo ou au traitement standard, le traitement par tocilizumab:
- réduit le nombre de personnes atteintes de COVID-19 qui décèdent, toutes causes confondues, dans les 28 jours ;
- fait probablement peu ou pas de différence en termes d'amélioration clinique dans les 28 jours ;
- entraîne probablement peu ou pas de différence en termes d'effets indésirables.
Nous sommes incertains quant aux effets du traitement par tocilizumab sur:
- l’amélioration clinique dans les 60 jours ;
- la gravité de la COVID-19, c'est-à-dire le nombre de patients qui ont eu besoin d'un ventilateur ou d'une assistance organique supplémentaire ou qui sont décédés de la COVID-19 dans les 28 jours ;
- le nombre de patients qui décèdent, toutes causes confondues, dans les 60 jours.
Comparé au placebo ou au traitement standard, le traitement par sarilumab:
- fait probablement peu ou pas de différence en termes d'amélioration clinique (définie comme la sortie de l'hôpital ou l'amélioration des symptômes de la COVID-19) dans les 28 jours.
Nous sommes incertains quant aux effets du traitement et des événements indésirables du sarilumab, du clazakizumab, de l’olokizumab, du siltuximab et du levilimab, par rapport au placebo ou au traitement standard.
Quelles sont les limites des données probantes?
Notre confiance dans les résultats du clazakizumab, de l'olokizumab, du siltuximab et du levilimab est limitée en raison du faible nombre d'études réalisées et du petit nombre de personnes incluses dans ces études. Nous n'avons pas été en mesure d'évaluer la variation des effets due à des changements dans le traitement standard fourni, et nous n'avons pas non plus pu voir si les effets étaient différents chez les personnes d'âge ou de sexe différents.
En outre, la plupart des études incluses dans la revue ont été réalisées avant les vagues de différents variants préoccupants et avant que la vaccination ne soit effectuée à grande échelle.
Ces données probantes sont-elles à jour?
Les données probantes sont à jour jusqu’au 7 juin 2022.
Chez les personnes hospitalisées atteintes de COVID-19, les résultats montrent un effet bénéfique du tocilizumab sur la mortalité toutes causes confondues à court terme et probablement peu ou pas de différence concernant le risque d'événements indésirables par rapport aux soins standards seuls ou au placebo. Néanmoins, le tocilizumab et le sarilumab entraînent probablement peu ou pas d'amélioration clinique à J28.
Les données probantes concernant un effet du sarilumab et des autres agents bloquant l'IL-6 sur les critères de jugement critiques sont incertaines ou très incertaines. La plupart des essais inclus dans notre revue ont été réalisés avant les vagues de différents variants préoccupants et avant que la vaccination ne soit effectuée à grande échelle.
Dix-sept autres essais contrôlés randomisés portant sur des agents bloquant l'IL-6 sont actuellement enregistrés, mais aucun résultat n'a encore été communiqué. Le nombre d'études en cours et le nombre de participants prévus sont faibles. Par conséquent, nous ne publierons pas d'autres mises à jour de cette revue.
Il a été rapporté que les personnes atteintes de COVID-19 avec des auto-anticorps préexistants contre les interférons de type I sont susceptibles de développer un syndrome de libération des cytokines inflammatoire qui est responsable des symptômes respiratoires sévères. L'interleukine 6 (IL-6) étant l'une des cytokines libérées au cours de ce processus inflammatoire, des agents bloquant l'IL-6 ont été utilisés pour traiter les personnes souffrant d'une forme sévère de COVID-19.
Mettre à jour les données probantes sur l'efficacité et la tolérance des agents bloquant l'interleukine-6 chez les personnes atteintes de COVID-19 par rapport aux soins standards seuls ou par rapport à un placebo.
Nous avons effectué des recherches dans le système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), dans la plateforme Living OVerview of Evidence (L-OVE) et dans le registre Cochrane des études sur la COVID-19 pour identifier les études jusqu’au 7 juin 2022.
Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant les agents bloquant l'IL-6 par rapport aux soins standards seuls ou par rapport à un placebo chez les personnes atteintes de COVID-19, indépendamment de la gravité de la maladie.
Des pairs de chercheurs ont procédé indépendamment à la sélection des études, à l'extraction des données et à l'évaluation du risque de biais. Nous avons évalué le niveau de confiance des données probantes à l'aide de l'approche GRADE pour tous les critères de jugement critiques et importants. Dans cette mise à jour, nous avons modifié notre protocole afin d'actualiser les méthodes utilisées pour classer les données probantes en déterminant des différences minimales importantes pour les critères de jugement critiques.
Cette mise à jour inclut 22 essais supplémentaires, pour un total de 32 essais incluant 12 160 participants randomisés, tous hospitalisés pour la COVID-19. Nous avons identifié 17 autres ECR enregistrés évaluant des agents bloquant l'IL-6, dont les résultats n'étaient pas disponibles au 7 juin 2022.
La moyenne d'âge variait de 56 à 75 ans ; 66,2 % (8051/12 160) des participants recrutés étaient des hommes. Un tiers (11/32) des essais inclus étaient contrôlés par placebo. Vingt-deux ont été publiés dans des revues à comité de lecture, trois Ont été rapportés en tant que prépublications, les résultats de deux essais n'ont été publiés que sur des registres et les résultats de cinq essais ont été extraits d'une autre méta-analyse. Huit d'entre eux ont été financés par des entreprises pharmaceutiques.
Vingt-six études incluses étaient des essais multicentriques, quatre étaient multinationales et 22 ont eu lieu dans un seul pays. Le recrutement des participants a eu lieu entre février 2020 et juin 2021, avec une durée moyenne d'inscription de 21 semaines (de 1 à 54 semaines). Dix-neuf essais (60 %) ont fait l'objet d'un suivi de 60 jours ou plus. La gravité de la maladie variait de légère à critique. La proportion de participants intubés à l'inclusion dans l'étude a également varié de 5 % à 95 %. Seuls six essais ont rapporté le statut vaccinal ; aucun participant vacciné n'a été inclus dans ces essais, et 17 essais ont été menés avant que la vaccination ne soit généralisée.
Nous avons évalué un total de six traitements, chacun comparé à un placebo ou à des soins standards. Vingt essais ont évalué le tocilizumab, neuf le sarilumab et deux le clazakizumab. Un seul essai a été inclus pour chacun des autres agents bloquant l'IL-6 (siltuximab, olokizumab et levilimab). Deux essais ont évalué plus d'un traitement.
Efficacité et tolérance du tocilizumab et du sarilumab par rapport aux soins standards ou par rapport au placebo dans le traitement de la COVID-19
Au jour (J) 28, le traitement par tocilizumab et sarilumab entraînent probablement peu ou pas d'amélioration clinique (tocilizumab: risque relatif (RR) 1,05, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 1,00 à 1,11; 15 ECR, 6116 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré ; sarilumab: RR 0,99, IC à 95 % de 0,94 à 1,05 ; 7 ECR, 2 425 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Concernant l'amélioration clinique à ≥ jour 60, le niveau de confiance des données probantes est très faible tant pour le tocilizumab (RR 1,10, IC à 95 % de 0,81 à 1,48 ; 1 ECR, 97 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible) que pour le sarilumab (RR 1,22, IC à 95 % de 0,91 à 1,63 ; 2 ECR, 239 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible).
L'effet du tocilizumab sur la proportion de participants présentant un score de progression clinique de l'OMS (EPC-OMS) de niveau 7 ou supérieur reste incertain à J28 (RC 0,90, IC à 95 % de 0,72 à 1,12 ; 13 ECR, 2117 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible) et celui du sarilumab très incertain (RR 1,10, IC à 95 % de 0,90 à 1,33 ; 5 ECR, 886 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible).
Le tocilizumab réduit la mortalité toutes causes confondues à J28 par rapport au traitement standard/placebo (RR 0,88, IC à 95 % de 0,81 à 0,94 ; 18 ECR, 7428 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Les données probantes concernant l'effet du sarilumab sur ce critère de jugement sont très incertaines (RR 1,06, IC à 95 % de 0,86 à 1,30 ; 9 ECR, 3305 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible).
Les données probantes sont incertaines en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues à ≥ J60 pour le tocilizumab (RR 0,91, IC à 95 % de 0,80 à 1,04 ; 9 ECR, 2775 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible) et très incertaines pour le sarilumab (RR 0,95, IC à 95 % de 0,84 à 1,07 ; 6 ECR, 3379 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible).
Le tocilizumab entraîne probablement peu ou pas de différence concernant le risque d'événements indésirables (RR 1,03, IC à 95 % de 0,95 à 1,12 ; 9 ECR, 1 811 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Les données probantes concernant les événements indésirables du sarilumab sont incertaines (RR 1,12, IC à 95 % de 0,97 à 1,28 ; 4 ECR, 860 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible).
Les données probantes concernant les événements indésirables graves sont très incertaines pour le tocilizumab (RR 0,93, IC à 95 % de 0,81 à 1,07 ; 16 ECR ; 2974 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible) et incertaines pour le sarilumab (RR 1,09, IC à 95 % de 0,97 à 1,21 ; 6 ECR ; 2936 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible).
Efficacité et tolérance du clazakizumab, de l'olokizumab, du siltuximab et du levilimab par rapport aux soins standards ou par rapport au placebo dans le traitement de la COVID-19.
Les données probantes concernant les effets du clazakizumab, de l'olokizumab, du siltuximab et du levilimab ne proviennent que d'une ou deux études pour chaque agent bloquant, et sont incertaines ou très incertaines.
Post-édition effectuée par Nadja Stille-Le Renard et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr