Antivirusno liječenje kroničnog hepatitisa C danas se smatra uspješnim ako su tijekom najmanje 6 mjeseci nakon terapije krvni testovi negativni na virusnu RNA hepatitisa C; to se naziva održani virološki odgovor. Ranije su se pokazateljima uspjeha terapije smatrali bolji rezultati na biokemijskim testovima (osobito testovi jetrenih enzima kao što je serumska alanin aminotransferaza) ili dokazi smanjene upale i/ili fibroze (količine vezivnog tkiva) na naknadnim biopsijama jetre.  Svi ti pokazatelji su dijagnostičke pretrage i pretpostavlja se da bolji rezultat na pretragama znači i da je pacijentu bolje. Međutim, nema izravnih dokaza koji dokazuju da su ti pokazatelji vrijedni zbog toga jer nisu provedena dugoročna istraživanja koja bi pokazala da poboljšanje rezultata tih testova znači i smanjenu smrtnost i pobol pacijenta. Pacijenti koji nisu postigli održani virološki odgovor nakon početnog liječenje postaju potencijalni kandidati za ponovno liječenje; neki od njih možda ne odgovaraju na ribavirin, a možda i na nove inhibitore proteaza tako da bi ponovna terapija trebala uključiti samo interferon. Također se pretpostavlja da dugoročna terapija (terapija koja traje više godina) može biti korisna; takva dugoročna terapija bi bila još kompliciranija ako bi se koristilo više lijekova jer kombinacije lijekova mogu povećati toksičnost lijeka i cijenu, tako da se može razmotriti terapija samo interferonom. Ovaj Cochrane sustavni pregled ispitao je može li terapija samim interferonom pozitivno utjecati na klinički tijek hepatitisa C ako se koristi za ponovno liječenje pacijenata koji nisu odgovorili na prethodni pokušaj liječenja. Pronađeno je 7 kliničkih pokusa, uključujući dva velika (ukupno 1676 ispitanika), poznata pod nazivima HALT-C i EPIC3, koja su specifično osmišljena kako bi ispitala korištenje niske doze pegiliranog interferona tijekom 3-5 godina u pacijenata kod kojih je biopsija jetre pokazala tešku fibrozu i koji nisu postigli održani virološki odgovor nakon terapije standardnom kombinacijom (pegilirani interferon plus ribavirin) u prošlosti. Obje studije imale su nizak rizik od pristranosti. Treća studija ispitala je učinak terapije samim pegiliranim interferonom tijekom 48 tjedana na poboljšanje preživljenja osoba s cirozom (Childs A ili B), ali ta je studija prekunuta ranije zbog rezultata studija HALT-C i EPIC3, tako da su ta 3 istraživanja dala podatke o smrtnosti i jetrenim bolestima. Kad se uzmu u obzir ta tri istraživanja, nije bilo značajnog učinka terapije na smrtnost od svih uzroka (78/843, 9,3% u usporedbi s 62/867, 7,2%) ili bolest jetre (41/532, 7,7% u usporedbi s 40/552, 7,2%); međutim, smrtnost od svih uzroka bila je viša u osoba koje su primale pegilirani interferon (78/828, 9,4% u usporedbi s 57/848, 6,7%) ako se analiziraju samo dva istraživanja visoke kvalitete. Čini se da je veći broj smrti bio posljedica ne-jetrenih uzroka. Krvarenje iz proširenih vena jednjaka pojavilo se rjeđe u liječenih pacijenata (4/843 (0;5%) u usporedbi s 18/867 (2,1%)), ali nije bilo razlika u smislu naknadnog razvoja drugih pokazatelja završne bolesti jetre (encefalopatija, ascites, hepatocelularni karcinom, transplantacija jetre). Jedna studija opisala je kvalitetu života i liječeni pacijenti imali su veći intenzitet boli. Nisu prikazani podatci o cijeni terapije. Primatelji pegiliranog interferona općenito su imali više nuspojava; statistički značajne razlike uočene su za pojavu hematoloških komplikacija, upala, simptoma nalik gripi i osipa. Osobe koje su primale interferon imale su veću vjerojatnost održanog virološkog odgovora  (20/557 (3,6%) u usporedbi s 1/579 (0,2%)) i također su imale veću vjerojatnost poboljšanja pokazatelja upale. Nije uočena razlika u učinku terapije na pokazatelje fibroze jetre. Dokazi ne podržavaju uporabu dugoročne (višegodišnje) terapije samim interferonom u osoba s teškom fibrozom jetre koji ranije nisu odgovorili na terapiju; studije koje su uključene u ovaj sustavni pregled nisu dale rezultate za druge potencijalne terapijske situacije. Dva najčešća surogatna (neizravna) pokazatelja, a to su održani virološki odgovor i pokazatelji upale, nisu se pokazali kao korisni jer su se poboljšali iako se nisu poboljšali klinički rezultati (koji su se možda čak i pogorošali). Činjenica da održani virološki odgovor nije potvrđen kao koristan pokazatelj u skupini pacijenata s niskim održanim virološkim odgovorom ukazuje da se pretpostavljena vrijednost korištenja održanog virološkog odgovora u drugim skupinama pacijenata s kroničnim hepatitisom C koji primaju terapiju također treba provjeriti.