Veliki depresivni poremećaj obilježen je ustrajnim niskim raspoloženjem i gubitkom interesa i zadovoljstva. Ti simptomi često su praćeni gubitkom apetita, nesanicom, malaksalošću, slabom koncentracijom, neprimjerenim osjećajem krivnje i čak samoubojstvom. Od svih bolesti, depresija je 2002. bila treći vodeći uzrok bolesti. Za liječenje teške depresije koriste se lijekovi antidepresivi. Oni su glavna terapija. Među njima, mirtazapin ima jedinstveni farmakološki profil te bi trebala postojati razlika u učinkovitosti i nuspojavama u usporedbi s ostalim antidepresivima.

Dokazi iz ovog Cochrane sustavnog pregleda, koji uključuje zaključke 29 randomiziranih kontroliranih studija (ukupno 4974 sudionika) upućuju da bi mirtazapin mogao imati brži nastup djelovanja nego najčešće korišteni antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Čini se da je je mirtazapin bolji od SSRI na kraju terapije nakon 6 do 12 tjedana. Mirtazapin je uzrokovao nuspojave koje su dovele do stopa prekida terapije sličnom učestalošću kao za SSRi i tricikličke antidepresive, iako je profil nuspojava mirtazapina jedinstven. Mirtazapin može uzrokovati porast tjelesne težine ili povećani apetit i pospanost, ali uzrokuje manje mučnine, povraćanja i seksualnih poremećaja od SSRI.