Istraživačko pitanje

Kako lijekovi (ili kombinacije lijekova) za ispravljanje osnovnog defekta kod najčešće varijante gena koja uzrokuje cističnu fibrozu (CF) (F508del) utječu na ishode važne za osobe s CF-om (pwCF), npr. preživljavanje, kvalitetu života, funkciju pluća i sigurnost?

Ključne poruke

Nedostaju dokazi koji podupiru monoterapiju i ograničeni su dokazi koji podupiru dvostruku terapiju za pwCF koji imaju varijantu gena F508del. Pronašli smo važne razlike među ključnim ishodima, s manje neželjenih nuspojava u istraživanjima trostruke terapije u usporedbi s jednom kombinacijom lijekova (lumakaftor uz ivakaftor).

Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se procijenile kombinacije trostruke terapije kod djece i dugoročno pratili njihovi sigurnosni profili.

Kako bi lijekovi (ili kombinacije lijekova) ispravili osnovni defekt u najčešćoj varijanti gena koja uzrokuje CF (F508del)?

CF gen stvara protein koji pomaže solima da se kreću kroz stanice u mnogim dijelovima tijela. Preko 80% pwCF-a ima barem jednu kopiju genetske varijante F508del, što znači da čine punu duljinu ovog proteina, ali se on ne može ispravno kretati kroz stanicu. Laboratorijski pokusi sugeriraju da bi ovaj protein, ako dođe do stanične stijenke, mogao funkcionirati, obnoviti kretanje soli i ispraviti kronične probleme s kojima se suočavaju pwCF-om.

Što smo željeli saznati?

Kako lijekovi (ili kombinacije lijekova) koji se koriste za liječenje ljudi bilo koje dobi koji imaju genetsku varijantu F508del, utječu na njihove živote? Jesu li ti lijekovi povezani s bilo kakvim neželjenim nuspojavama?

Kako je proveden ovaj sustavni pregled?

Tražili smo i uključili istraživanja koja su proučavala lijekove (i kombinacije lijekova) korištene za liječenje pwCF koji su imali barem jednu kopiju najčešće varijante gena koja uzrokuje CF (F508del) u usporedbi s kontrolnim lijekovima.

Usporedili smo i saželi rezultate istraživanja i procijenili dokaze na temelju čimbenika poput metode istraživanja i veličine uzorka.

Što smo pronašli?

Uključili smo 34 istraživanja koja su uključivala 4781 pwCF i koja su trajala između 1 dana i 48 tjedana; sva su istraživanja uspoređivala liječenje aktivnim lijekom s placebom (lijek koji ne sadrži aktivno liječenje). Nemamo dovoljno informacija da bismo odlučili treba li uključiti 14 istraživanja ili ne, a osam istraživanja još nije dovršeno.

Osam istraživanja bavilo se liječenjem jednim lijekom (monoterapija). Ova istraživanja nisu izvijestila o smrtnim slučajevima ili o klinički značajnim poboljšanjima u rezultatima kvalitete života (engl. Quality of Life, QoL). Nije bilo dovoljno dokaza koji bi pokazali učinak na funkciju pluća. Sva istraživanja su prijavila nuspojave; postojao je širok raspon nuspojava koje je prijavio mali broj sudionika u istraživanjima.

Bilo je 16 istraživanja koja su procjenjivala kombinaciju dvaju lijekova (dualna terapija), bilo tezakaftor plus ivakaftor ili lumakaftor plus ivakaftor. Jedan je sudionik koji je uzimao tezakaftor uz ivakaftor preminuo, no smatralo se da to nije bilo povezano s liječenjem. Obje dvojne terapije dovele su do poboljšanja u kvaliteti života i funkciji pluća; stope plućnih egzacerbacija (pojačavanje simptoma) također su bile niže. Nijedna dvostruka terapija nije bila povezana s ozbiljnim nuspojavama, iako su osobe koje su započinjale liječenje lumakaftorom uz ivakaftor imale nedostatak daha jedan do dva tjedna; to je obično prestalo bez daljnjeg liječenja . Ono što je više zabrinjavajuće je da su u dužim istraživanjima neki ljudi koji su uzimali lumakaftor uz ivakaftor doživjeli porast krvnog tlaka. Dvije osobe (od preko 500) su čak prekinule liječenje lumakaftorom uz ivakaftor zbog visokog krvnog tlaka. Ove nuspojave nisu prijavljene za tezakaftor plus ivakaftor.

Bilo je 11 istraživanja koja su procjenjivala različite kombinacije triju lijekova (trostruka terapija). Kombinacije su se temeljile na tezakaftoru s ivakaftorom (ili deutivakaftoru, što je slična, ali kemijski izmijenjena verzija ivakaftora), a istraživači su zatim dodali eleksakaftor, VX-659, VX-440 ili VX-152 i usporedili ih s trostrukim placebom ili tezakaftorom s ivakaftorom i jedan placebo. Neka su istraživanja podijelila skupine prema tretmanu i prema različitim genetskim varijantama. Ni u jednom istraživanju nisu bili opisani smrtni slučajevi ispitanika. Trostruke terapije poboljšale su rezultate kvalitete života i funkcijw pluća u svim usporedbama, bez razlike u broju ili težini nuspojava. Manje ljudi s dvije kopije F508del koji su uzimali elexakaftor plus tezakaftor plus ivakaftor je doživjelo plućnu egzacerbaciju od onih koji su uzimali kontrolni tretman.

Koja su ograničenja dokaza?

Naša sigurnost u dokaze varirala je od nesigurnih do vrlo sigurnih, ali za većinu rezultata smo bili sasvim sigurni u dokaze. Kako su istraživanja općenito pružala malo pojedinosti o dizajnu nismo mogli donijeti jasne prosudbe o potencijalnim pristranostima. Imali smo manje zabrinutosti s većim, novijim istraživanjima. Neka od naših otkrića temelje se na istraživanjima koja su bile premala da bi pokazala važne učinke, a za 16 istraživanja rezultati možda neće biti primjenjivi na sve pwCF jer uključuju samo osobe određene dobi (tj. samo odrasle ili samo djecu). Također, jedno je istraživanje imalo neobičan dizajn gdje su ljudi dobivali monoterapiju, a zatim kasnije dvostruku terapiju.

Datum pretraživanja dokaza

Ovaj je sustavni pregled ažurirana inačica našeg ranijeg pregleda. Zadnji put smo tražili dokaze 28. studenog 2022. godine.