문헌고찰의 질문
비정상적인 염색체 수치에 대한 식전 유전자 검사로 산아에 이어 임신 가능성이 개선되는가?
배경
체외수정(IVF)에 있어 체내경련 정자주입(ICSI)이 있든 없든 간에, 전이를 위한 최상의 배아의 선택은 주로 세포의 수, 세포의 규칙성, 세포 조각의 존재를 포함하는 배아의 형태학적 평가에 기초한다. 불행히도, 거의 3분의 2의 부부들은 '좋은 품질' 배아를 옮긴 후에도 임신을 하지 않는다. 추정된 원인들 중 하나는 그러한 배아들이 비정상적인 수의 염색체들을 가지고 있기 때문이다. 혈관확장 전 유전자 검사(PGT-A)는 IVF 배아에 존재하는 염색체의 수를 분석하기 위해 사용되는 기법이다. PGT-A에서는 극체체(모성 감수분열의 폐산물), 또는 배아의 하나 또는 몇 개의 세포를 조직검사 및 시험한다. 각 세포에 있는 정상 개수의 염색체를 가진 극체나 배아, 이른바 '유연체 배아'만이 자궁으로 전이된다. 이를 통해 시작된 체외수정 주기당 실제 출산율이 높아질 것이라는 생각이다. PGT-A에 대한 이전의 연구는 PGT-A가 실제 출산율을 향상시키는데 효과적이지 않다는 것을 발견했다. 그 후 극체나 배아 발달의 다른 단계에 대한 절차를 수행하고 다른 유전자 분석 방법(array comparison genomic hybridization, aCGH)이나 차세대 염기서열(NGS)을 사용하는 PGT-A의 새로운 방법론과 기법이 개발되었다.
PGT-A를 사용한 경우와 사용하지 않은 경우의 IVF의 유익성과 위해성을 극지방체 또는 배아 발달의 다른 단계에서 다른 기법으로 수행된 경우를 비교했다.
연구 특징
총 2794명의 여성이 참여한 13개의 무작위 통제 시험(참가자를 무작위 방법을 사용하여 2개 이상의 치료 그룹 중 한 개에 배정하는 연구 유형)을 포함했다. 이는 2019년 9월까지의 근거이다.
주요 결과
PGT-A가있는 IVF와 PGT-A가없는 IVF (게놈 전체 분석 사용)
극지 생검
극체 조직검사에서 IVF에 PGT-A를 사용한 PGT-A가 추가되면서 첫 번째 배아 전이 후 누적생아율(cLBR)이나 LBR(Live Birth Rate)에 차이가 있는지 판단할 충분한 근거가 없었다. PGT-A가 추가되면 유산율이 감소할 수 있다. 현재 진행 중인 임신율에 대한 연구는 보고되지 않았다. 극체 조직검사와 함께 PGT-A를 IVF에 추가하면 임상 임신이 더 많아지는지도 불확실하다.
배반포 단계 생검
배반포시스트 단계 조직검사 후 cLBR에 대한 연구는 보고되지 않았다. 배반포성 단계에서 조직검사와 함께 PGT-A를 첨가하면 첫 번째 배아 전이 후 LBR이 개선되는지, 유산률을 감소시킬지는 불확실하다. 진행 중인 임신율이나 임상 임신율에 대한 연구는 보고되지 않았다.
유전 분석을 위해 FISH를 사용한 PGT-A가있는 IVF 대 PGT-A가없는 IVF
FICH에 의한 PGT-A를 추가해도 유전자 분석에 FICH가 사용되는 cLBR은 증가하지 않는다. 첫 번째 배아 전이 후 살아있는 출산율은 PGT-A의 추가에 의해 감소될 것이다. FICH를 사용하는 PGT-A를 사용하는 경우와 사용하지 않는 경우의 IVF 간 유산률 차이는 거의 또는 거의 없을 것이다. 피쉬를 사용하는 PGT-A는 지속적인 임신을 줄일 수 있고 아마도 임상 임신을 줄일 수 있을 것이다.
근거수준
근거의 질은 낮음에서 중간 정도까지 다양했다. 근거의 주요 제한사항은 제한된 수의 연구와 사건, 연구들 간의 추정치 불일치, 그리고 모든 적격 연구가 발표되지 않았기 때문에 결과가 비뚤림될 수 있다는 표시였다.
현재 PGT-A를 사용하지 않은 체외수정 및 체외수정과의 체외수정, 첫 번째 배아 전이 후 체외수정, 또는 유산의 차이에 대한 양질의 근거가 불충분하다. 현재 진행 중인 임신율에 대한 데이터는 제공되지 않았다. PGT-A가 임상 임신율에 미치는 영향은 불확실하다.
여성들은 특히 PGT-A에 수반되는 침입성과 비용 측면에서 게놈 범위 분석을 사용하는 PGT-A가 IVF에 효과적인 추가인지 확실하지 않다는 것을 알 필요가 있다. PGT-A는 유전자 분석을 위해 FICH를 사용하는 것이 아마도 해로울 것이다.
현재 이용 가능한 근거는 일상적인 임상 실습에서 PGT-A를 지원하기에 불충분하다.
체외 수정(IVF)은 체내 경련 정자 주입(ICSI)을 포함하거나 포함하지 않고, 가장 유능한 전이 배아의 선택은 형태학적 기준에 기초한다. 그러나 많은 여성들은 '좋은 품질'의 배아 전이 후에도 임신을 하지 못한다. 추정된 원인 중 하나는 그러한 형태학적으로 정상적인 배아에 비정상적인 수의 염색체(유아세포)가 있기 때문이다. 따라서 이전에 PGS(Preimplantation genetic scription)로 알려진 혈관 조영술(PGS)에 대한 식전 유전자 검사는 체외 수정에서 전이를 위한 배아를 선택하기 위한 대안으로 개발되었다. PGT-A에서, 극체체나 배아의 하나 또는 몇 개의 세포는 조직검사와 테스트를 통해 얻는다. 정상적인 염색체 수를 보이는 극지방의 체체와 배아만 전이된다.
1세대 PGT-A는 유전자 분석을 위해 분할 단계 생체검사 및 현장 혼합(FISH) 형광을 사용한 것으로, 실제 출산율을 개선하는 데 비효과적인 것으로 입증되었다. 이후 다른 개발 단계에서 생체검사 절차를 수행하고 유전자 분석에 다른 방법을 사용하는 새로운 PGT-A 방법론이 개발됐다.
PGT-A가 체외수정 결과를 개선하고 환자에게 이로운지 여부는 논쟁의 여지가 남아 있다.
체외수정 치료를 받는 여성의 PGT-A의 효과와 안전성을 평가한다.
2019년 9월 CGF(Cochrane Gyaecology and Validation, CGF) 그룹 임상시험대장, Central, MEDLINE, Embase, PsycINfo, CINAHL, 2개의 시험등록부를 검색하고 적절한 논문의 참고자료를 확인했다.
PGT-A와 PGT-A가 없는 IVF 대 PGT-A로 IVF를 겪는 참가자의 임상 결과에 대한 모든 무작위 대조험(RCT) 보고 데이터가 포함되었다.
두 명의 검토 저자는 독립적으로 포함된 연구, 비뚤림위험 평가, 연구 데이터 추출에 대해 연구를 선택했다. 1차 결과는 누적 라이브 출산율(cLBR)이었다. 2차 결과는 첫 번째 배아 전이 후 활성 출산율, 유산율, 진행 중인 임신율, 임상 임신율, 다발 임신율, 배아 전이에 도달하는 여성의 비율, 그리고 전이 당 평균 배아 수였다.
2794명의 여성들과 관련된 13개의 임상시험을 포함했다. 근거의 질은 낮음에서 중간 정도까지 다양했다. 주요 제한사항은 부정확성, 불일치성, 출판 비뚤림 위험이었다.
PGT-A가있는 IVF와 PGT-A가없는 IVF (게놈 전체 분석 사용)
극지 생검
한 실험에서는 어레이 비교 게놈 혼합(aCGH)과 함께 극지체 생체실험을 사용하였다. 극체 조직검사에 의한 PGT-A의 추가가 PGT-A(odds ratio, OR) 1.05, 95% 신뢰구간(CI) 0.66 대 1.66, 1 RCT, N = 396, 저품질 근거 없이 IVF에 비해 cLBR을 증가시키는지는 불확실하다. 그 근거는 대조군에서 24%의 관측된 cLBR의 경우 PGT-A로 1회의 IVF 사이클 결과에 따른 생산의 확률은 17%에서 34% 사이임을 시사한다. 극체 생체검사에 의한 PGT-A로 첫 번째 배아 전이 후 LBR이 개선되는지 여부는 불확실하다(OR 1.10, 95% CI 0.68 ~ 1.79, 1 RCT, N = 396, 저품질 근거). 극체 조직검사가 있는 PGT-A는 유산을 감소시킬 수 있다(OR 0.45, 95% CI 0.23~0.88, 1 RCT, N = 396, 저품질 근거). 현재 진행 중인 임신율에 대한 데이터는 제공되지 않았다. 극지방 신체 조직검사에 의한 PGT-A가 임상 임신율 향상에 미치는 영향은 불확실하다(OR 0.77, 95% CI 0.50~1.16, 1 RCT, N = 396, 저품질 근거).
배반포 단계 생검
한 실험은 차세대 염기서열과 함께 배반포시스트 단계 조직검사를 사용하였다. 배반포시스트 단계 조직검사에 의한 PGT-A가 추가된 IVF는 데이터가 없어 PGT-A가 없는 IVF에 비해 cLBR이 증가하는지는 불확실하다. 첫 번째 배아 전이 후 LBR이 로보시스트 단계 조직검사와 함께 PGT-A로 개선되는지 여부는 불확실하다(OR 0.93, 95% CI 0.27, 1 RCT, N = 661, 저품질 근거). 배반포시스트 단계 조직검사에서 PGT-A가 유산을 감소시키는지는 불확실하다(OR 0.89, 95% CI 0.52~1.54, 1 RCT, N = 661, 저품질 근거). 진행 중인 임신율이나 임상 임신율에 대한 데이터는 제공되지 않았다.
유전 분석을 위해 FISH를 사용한 PGT-A가있는 IVF 대 PGT-A가없는 IVF
이 비교에는 11번의 임상시험이 포함되었다. PGT-A를 첨가한 IVF가 cLBR(OR 0.59, 95% CI 0.35~1.01, 1 RCT, N = 408, 저품질 근거)을 증가시키는지는 불확실하다. 이 근거는 대조군에서 관측된 평균 cLBR 29%의 경우 PGT-A를 사용한 1회 IVF 사이클의 결과에 따른 생존 확률이 12%에서 29% 사이라는 것을 시사한다. PGT-A를 FICH와 함께 수행하면 첫 번째 이전 후 대조군(OR 0.62, 95% CI 0.43 ~ 0.91, 10 RCTs, N = 1680, I² = 54%, 중간 품질 근거)이 감소할 수 있다. 그 근거는 대조군에서 31%의 첫 번째 전이 당 관찰된 평균 LBR의 경우, PGT-A로 첫 번째 배아가 전이된 후 살아날 확률은 16%에서 29% 사이임을 시사한다. PGT-A와 대조군(OR 1.03, 95%, CI 0.75~1.41, RCT 10개, N = 1680, I² = 16%, 중간 품질 근거) 사이에는 거의 또는 전혀 차이가 없을 것이다. PGT-A를 추가하면 지속적인 임신율(OR 0.68, 95% CI 0.51 ~ 0.90, 5 RCTs, N = 1121, I² = 60, 저품질 근거)이 감소할 수 있으며 임상 임신을 감소시킬 수 있다(OR 0.60, 95% CI 0.45 ~ 0.81, 5 RCTS, N = 1131²).
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.