배경
기존 화학요법제는 세포 DNA를 손상시켜 세포를 분리한다. 암 세포는 매우 급속히 분리되기 때문에, 이 약들은 정상 세포보다 암 세포에 크게 영향을 미친다. 세포의 생존에는 DNA 복원이 가능하다는 점이 매우 중요하며, 정상적인 세포에는 1개 이상의 DNA 복원 체계가 있다. 그러나, 때로 이러한 복원 경로가 손상되면 암 세포는 스스로 복원하기 어렵다. 폴리 중합효소 억제제는 암 세포가 화학요법에 의해 손상되면 암 세포가 복원되지 않도록 하는 신약이다.
연구의 질문
폴리 중합효소 억제제는 상피난소암이 있는 여성의 생존율을 개선하는가? 또 부작용은 무엇인가?
주요 결과
우리는 1990년부터 2015년 4월 까지의 문헌을 검색하여 폴리 중합효소 억제제를 다른 치료 방법 또는 위약과 비교한 무작위 시험 4건을 확인했다. 또, 현재 진행 중인 연구 4건도 확인했다. 기 종료된 시험 4건에는 상피난소암이 재발한 여성 599명이 포함되어 있었다; 3건은 백금에 민감한 질환이 있는 환자(최종 화학요법 치료 후 12개월 이후 재발)가 포함되어 있었고, 1건에는 백금에 내성이 있는 여성과 백금에 민감한 질환이 있는 여성이(최종 화학요법 치료 후 6개월 이내 또는 6개월 - 12개월 사이에 재발) 일부 포함되어 있었다. 세 건의 연구는 모두 올리파립으로 알려진 폴리 중합효소 억제제를 시험했고, 75명만이 포함된 1건의 연구에서는 벨리파립을 시험했다. 연구에 포함된 여성들이 상대적으로 적었기 때문에 대규모 시험에서 결과가 바뀔 수도 있지만, 대체로 올리파립을 기존 치료에 추가하면 위약 또는 추가 치료하지 않는 방법에 비해 백금에 민감한 질환이 있는 여성들에게서 질환 진전이 지연되었으나, 환자의 생존 기간은 달라지지 않았다. 폴리 중합효소 억제제 그룹과 대조 그룹 모두 심각한 부작용이 많이 발생했다. 그러나, 화학요법 실시 후 유지 치료로 올리파립을 투여하면 대조 그룹에 비해 심각한 부작용이 더욱 많이 발생했다. 가장 많이 발생한 심각한 부작용은 빈혈과 피로였다. 시험에 참가한 여성 수가 적어 벨리파립에 관한 데이터가 충분치 않기 때문에 우리는 벨리파립이 질환의 진전에 미치는 영향을 확인할 수 없었다. 벨리파립은 심각한 부작용이 거의 없었으나, 참가자가 적어 의미있는 결론을 낼 수 없었음을 재차 밝힌다.
근거의 질
올리파립의 영향에 주목한 연구의 근거의 질은 중간 정도로, 추가 연구를 통해 효과 추정치도 바뀔 수 있다. 벨리파립에 관한 근거의 질은 낮았으며, 치료 효과도 매우 불확실하다.
폴리 중합효소 억제제는 백금에 민감한 질환이 재발한 여성들의 무진행 생존율을 개선하는 것 같다. 현재 진행 중인 연구들에서 무진행 생존율이 개선되면 상피난소암이 있는 하위 그룹 여성들의 전체 생존율 개선 여부에 관한 정보를 제공해 줄 것 같다. 폴리 중합효소 억제제가 백금에 내성이 있는 질환에 효과가 있는지를 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.
난소암(ovarian cancer)은 세계적으로 여성에게 6번째로 많이 발생하는 암이며, 7번째로 많은 암 사망 원인이다.여성의 3/4은 난소암이 복부에 넓게 펴졌을 때(III기 또는 IV기) 진단을 받으며, 치료에는 용적 축소 수술(debulking surgery)과 백금 기반 화학요법(platinum-based chemotherapy)이 있다. 화학요법에 대한 초기 반응이 양호하지만, 대부분의 여성이 재발하여 추가 화학요법이 필요하고, 결국 화학요법에 대한 내성이 생긴다.
폴리 중합효소 억제제(poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors)는 암 세포가 다른 화학요법 치료제에 의해 손상되었을 때 암 세포가 자기 DNA를 복원하지 못 하게 하는 신약이다. 난소암 치료에서 기존 화학요법에 비해 폴리 중합효소 억제제가 생존, 부작용 및 삶의 질에 미치는 영향은 분명하지 않다.
상피난소암 치료를 위한 폴리 중합효소 억제제의 편익과 위험을 결정한다.
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, 2015년 제 3호), Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group Trial Register, MEDLINE (1990년 - 2015년 4월), EMBASE (1990년 - 2015년 4월)를 검색하고, www.controlled-trials/rct , www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials 에서 현재 진행 중인 연구 검색 및 국가 연구 등록, 식품의약품안전처의 데이터베이스와 제약업계의 생의학 문헌을 검색하여 무작위배정 비교임상시험연구(randomized controlled trials)를 확인하였다.
조직학적으로 상피난소암으로 확인되어 1) 폴리 중합효소 억제제와 무 치료, 2) 폴리 중합효소 억제제와 기존 화학요법, 또는 3) 폴리 중합효소 억제제 및 기존 화학요법 병용 방법을 기존 화학요법만 실시하는 방법과 비교하는 시험의 치료 그룹에 무작위로 배정된 여성들을 선정했다.
표준 코크란 방법론을 이용했다. 두 명의 연구자가 독립적으로 연구가 선정 기준에 맞는지를 평가했다. 추가 데이터 입수를 위해 조사자들을 면담했다. 결과에는 생존, 삶의 질 및 독성이 포함되어 있었다.
상피난소암이 있는 여성 599명이 포함된 4건의 무작위배정 비교임상시험연구를 확인했다. 시험 참가자 수가 적어(여성 총 75명), 벨리파립(veliparib)에 관한 데이터는 적었고 질이 낮았다. 올리파립(oliparib)을 기존 화학요법에 추가하거나, 백금에 민감한 여성에게 유지 치료(maintenance treatment)에 사용하면 대체로 위약에 비해 무진행 생존율이 개선되었으나(위험비 (hazard ratio, HR) 0.42, 95% 신뢰 구간 (confidence interval, CI) 0.29 - 0.60; 참가자 426명; 연구 2건), 전체 생존율은 개선되지 않았다(HR 1.05, 95% CI 0.79 - 1.39; 참가자 426명, 연구 2건). 우리는 GRADE 접근법을 이용하여, 본 근거의 질을 중간 정도로 분류했다. 폴리 중합효소 억제제 그룹과 대조 그룹 모두에서 심한 부작용이 많이 발생했다. 유지 단계에서는, 대조 그룹에 비해 올리파립 그룹에서 심한 부작용이 많이 발생했다(위험도비 (risk ratio, RR) 1.74, 95% CI 1.22 - 2.49; 참가자 385명; 연구 2건; 근거의 질이 높다). 삶의 질에 관한 데이터는 메타 분석을 하기에는 충분치 못 했다. 진행 중인 연구 4건도 확인했다.
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.