연구의 질문
소아암에 대한 백금 제제 등 치료와 청력 장애(청력 저하, 난청)의 발생과의 관련에 대한 근거를 검토했다.
배경
시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 등의 백금 제제를 주체로 하는 치료는 다양한 소아암의 치료에 사용된다. 불행히도 매우 중요한 부작용은 난청 혹은 내이독성이다. 백금 제제에 의한 내이독성의 발생 빈도의 보고에 그 폭과 관련 위험인자(난청이 일어날 가능성에 영향을 미치는 건강 상태, 생활 습관과 환경)는 다양하다. 소아암의 치료를 향상시키고 이미 백금 제제 주체의 치료를 받은 환자(추적 조사라고도 함) 모니터링의 더 나은 방법을 개발하기 위해 빈도 및 위험 인자에 대해 더 깊이 제대로 이해하는 것이 필수적이다.
연구 특징
이 근거는 2015년 9월을 현재로 하였다.
백금 제제 주체의 치료 후 청력 검사를 받은 다양한 종류의 소아암 환자 2,837명을 대상으로 한 연구 13건을 발견했다. 참가자는 시스플라틴, 카보플라틴 또는 둘 다로 다양한 용량의 치료를 받았다. 모든 연구에서 난청의 정의를 이용한 진단 검사, 참가자의 특징, 암에 대한 (전)치료, 기타 내이독성이 있는 약, 추적 조사 기간은 매우 달랐다.
주요 결과
보고된 청력손실의 빈도는 0%에서 90.1%까지 다양하며 어느 연구에서도 이명(즉, 귀에서 소리가 울리는 듯한 느낌)과 관련된 데이터는 보이지 않았다. 3건의 연구에서 0%의 빈도가 보고되었지만, 모두 난청의 정의를 보여주고 있지 않고, 이 3건의 연구 사이에 포함된 참가자의 상당수 또는 완전한 중복이 있을 가능성도 있다. 난청 정의를 보여 연구만을 검토 대상으로 한 경우 여전히 난청의 빈도는 1.7%에서 90.1%까지의 폭이 있었다.
백금 제제 치료를 받지 않은 사람(대조군이라고도 함)이 참여한 연구는 단 2건이었다. 한 연구는 난청의 빈도는 백금 제제 치료를 받은 사람에게서 67.1% 였지만, 대조군에서는 7.4%였다. 다른 연구에서는 난청의 빈도는 백금 제제 치료를 받은 사람에게서 20.1%, 대조군에서는 0.44%였다. 그러나 이러한 연구 방법에 문제가 있기 때문에 이같은 결과를 얼마나 신뢰할 수 있을지는 불분명하다.
발생할 수 있는 위험 요인을 평가한 연구가 2건 있었다. 한 연구에서 시스플라틴 400 mg/m2 +카보플라틴 1,700mg/m2 치료를 받은 사람은 시스플라틴 400 mg/m2 이하로 치료를 받은 사람에 비해 정의를 막론하고 난청의 위험이 높은 것으로 나타났다. 비 안트라사이클린 계, 아미노글리코사이드(즉, 어떤 종류의 항생제) 치료를 받은 사람은 이와 같은 항생제 치료를 받지 않은 사람에 비해 난청의 정의 4가지 중 3가지가 난청의 위험이 높은 것으로 나타났다. 다른 연구에서는 치료시 나이(어린이의 연령이 증가하면 위험 감소)와 시스플라틴의 단일 최대 용량(용량이 증가하면 위험 상승)이 난청의 유의한 예측 인자였지만, 성별은 그렇지 않았다고 보고되었다.
현재 유의한 증거에 근거하여, 우리는 청력 상실을 일찍 진단하고 적절한 조치를 취할 수 있도록 백혈구 유사체로 치료받은 어린이에게 이 독성 검사를 실시 할 것을 권고한다. 그러나 청각 검사의 빈도를 포함한 구체적인 추적 방법에 대한 권장사항을 제시할 수 없다. 유해한 수준의 소음을 방지하는 상담의 실시는 고려 가능하며, 이는 소음 저감 장치의 사용, 과도한 소음을 수반하는 직업과 내이독성이 있는 약물을 피하는 등의 내용 등이다. 난청이 생기는 것은 얼마나 자주 일어나는가(유병률)에 관한 정보와 관련이 있으며 백금 제제에 의한 위험 요인에 대해 확정적인 결론을 낼 때까지는 더 많은 양질의 연구가 필요하다.
근거의 질
연구는 모두 근거의 질에 문제가 있었다.
본 체계적 고찰은 백금 제제 치료를 받은 소아에게서 난청이 발병할 위험이 있는 것으로 나타났지만 정확한 발병율 및 위험 인자는 아직 불분명하다. 이명에 대해 사용할 수 있는 데이터는 없었다. 현재 가능한 근거에 기초하였을 때 난청을 조기에 진단하고 적절한 방안을 취할 수 있도록 백금 제제로 치료를 받은 아동에게 내이독성 검사를 권장할 수 있다. 그러나 검사의 빈도를 포함하여 특정 추적 조사 프로토콜을 권장할 수는 없다. 유해한 수준의 소음을 방지하기 위한 상담의 실시가 고려 가능하며, 소음 저감 장치의 사용, 과도한 소음을 수반하는 직업과 내이독성이 있는 약물을 피하는 등의 내용이 그것이다. 백금 제제에 의한 내이독성의 이환율과 관련된 위험 인자에 대해 확정적인 결론을 낼 때까지는 더 많은 양질의 연구가 필요하다. 연구 결과에 대한 정확하고 투명한 보고를 통해 독자가 이 같은 연구 결과를 객관적으로 평가하는 것이 가능하다.
시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 등의 단제 또는 병용에 의한 백금 제제 치료는 다양한 소아 악성 종양의 치료에 적용되고 있다. 불행히도 가장 심각한 부작용으로 청력 저하 또는 내이독성이 꼽힌다. 백금 제제에 의한 내이독성의 유병률과 관련된 위험인자는 다양하다. 소아암 환자의 적절한 치료를 위해 내이독성이 덜한 치료 프로토콜 및 백금 제제로 치료받은 소아 환자 생존자의 적절한 추적 프로토콜을 도입하기 위해 백금 제제로 인한 청력 손실의 유병률과 위험인자를 이해할 필요가 있다.
백금 제제에 의한 소아암 치료와 난청의 발생과의 관련에 대해 기존의 근거를 평가한다.
Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL) (2015년 제 8호), MEDLINE(PubMed) (1945년~2015년 9월 23일), EMBASE(Ovid) (1980년~2015년 9월 23일)을 검색했다. 또한 관련 논문의 참고문헌목록 및 다음의 학회 회의록을 검색했다: International Society for Paediatric Oncology(2008년~2014년), American Society of Pediatric Hematology/Oncology(2008년~2015년), International Conference on Long-Term Complications of Treatment of Children and Adolescents for Cancer(2010년~2015년). 이 분야의 전문가가 추가 연구에 대한 정보를 제공했다.
백금 제제에 의한 소아암 치료와 난청의 발생과의 관련성을 검토하는 사례보고와 사례 연속을 제외한 모든 연구 설계로써 백금 제제를 주체로 한 치료 후 내이독성 평가를 받은 참가자가 100명 미만인 연구.
검토자 2명이 독립적으로 연구를 선택했다. 검토자 1명은 데이터 추출과 비뚤림 위험을 평가하고, 다른 1명은 이를 확인했다.
백금 제제 치료 후 청력 검사를 받은 다양한 종류의 소아암 환자 2,837명을 대상으로 한 코호트 연구 13건이 고찰에 포함되기 적격했다. 모든 연구에서 내부 타당성(바이어스 위험)과 외부 타당성 모두에 대해 방법론적 한계가 있었다. 참가자는 시스플라틴, 카보플라틴 또는 둘 다로 다양한 용량의 치료를 받았다. 난청의 보고된 유병률은 0%에서 90.1%사이로 다양하게 나타났다; 어떤 연구도 이명에 있어 데이터를 제공하지 않았다. 연구 3건에 의해 0%의 유병률이 보고되었으나, 이러한 연구들 중 어떤 것도 난청에 대한 정의를 제시하지 않았으며, 이 3건의 연구 참가자는 상당한 중복이 있었고 또는 완전히 중복일 가능성도 있었다. 난청의 정의를 제공한 연구만을 검토 대상으로 한 경우에도 유병률은 1.7%에서 90.1%까지의 폭이 있었다. 모든 연구는 예를 들어, 청력 손실의 정의, 이용된 진단 검사, 참가자의 특징, 암에 대한 (전)치료, 기타 내이독성이 있는 약, 추적 조사 기간에 있어 매우 이질성이 높았다. 따라서 결과의 통합은 없었다.
백금 제제로 인한 치료를 받지 않은 사람을 대조군으로 한 연구는 단 2건이었다. 1건의 연구에서는 난청의 이환율은 백금 제제 치료군에서 67.1%(95% 신뢰구간(CI) 59.3~74.1%)였으나 대조군에서는 7.4%(95% CI 6.2~8.8%)였다. 그러나 난청은 중재군에서는 백금 제제 치료를 받은 환자에게 검사를 시행하여 발견되었고 대조군에서는 임상 증상에 따른 판단에 의거하여 발견되었다. 이 추적 조사/진단 검사의 차이에 의한 영향이 어떤 것이었는지는 불분명하다. 다른 연구에서는 청력 손실의 이환율은 백금 제제 치료군에서 20.1%(95% CI 17.4~23.2%), 대조군에서는 0.4%(95% CI 0.12~1.6%)였다. 어떤 연구도 무작위대조시험 또는 대조임상시험이 없었기 때문에 양쪽 군에 백금 제제에 의한 치료 외의 원인으로 인한 차이가 있을 가능성이 매우 높아 위험비의 계산은 할 수 없었다.
다변량 분석을 이용하여 가능한 위험 요인을 평가한 연구가 2건 있었다. 한 연구에서 시스플라틴 400mg/m2+카보플라틴 1,700mg/m2 치료를 받은 사람은 시스플라틴 400mg/m2 이하로 치료를 받은 사람에 비해 난청의 정의를 막론하고 난청의 위험이 유의하게 높은 것으로 나타났다. 비 안트라사이클린 아미노글리코사이드계 항생제 치료를 받은 사람은 해당 치료를 받지 않은 사람에 비해 난청의 정의 4가지 중 3가지에서 난청의 위험이 유의하게 높은 것으로 나타났다(대리 표지자 이용). 다른 연구에서는 치료시의 나이(1단위 증가당 미만의 교차비)와 시스플라틴의 단일 최대 용량(1단위 증가당 이상의 교차비)이 난청의 유의미한 예측 인자였지만, 성별은 그렇지 않았다고 보고되었다.
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.