배경
뇌전증을 가진 많은 여성이 임신 중에 뇌전증약 복용을 계속하는 것은 건강에 중요하다. 지난 40년 동안 연구에 따르면 자궁에서 항경련제에 노출된 어린이는 기형이나 선천적 결함이 발생할 위험이 더 높을 수 있는 것으로 나타났다.
연구 질문
이 검토는 임신 중 항경련제에 대한 노출이 주요 구조적 선천성 기형(출생 결함이라고도 함)이 있는 아이를 낳을 위험 증가와 관련이 있는지 여부를 이해하는 것을 목표로 했다.
연구 특징
검토에는 ASM이 사용된 25,000건 이상의 임신을 포함하는 49개의 발표된 연구가 포함되었다. 단일 항경련제를 복용하고 있는 뇌전증 여성의 자녀를 뇌전증이 없는 여성 또는 뇌전증이 있지만 항경련제로 치료를 받고 있지 않은 여성의 자녀를 비교했다. 또한 자궁 내에서 다양한 항경련제에 노출된 어린이들을 비교했다. 본 검토에 제시된 근거는 2022년 2월까지 검색했다.
결과
검토된 연구에서 이용 가능한 데이터의 양은 사용된 항경련제의 유형에 따라 크게 달랐으며, 이는 일부 결과를 설명할 수 있다.
뇌전증이 없는 여성에게서 태어난 아이의 기형 비율은 2.1~3.3%였으며, 치료받지 않은 뇌전증이 있는 여성에게서 태어난 아이의 경우 이 비율은 3.0~3.2%였다. 그러므로 기형을 갖고 태어날 위험이 2%에서 3% 사이라고 생각한다. 전반적으로 데이터에서는 라모트리진(2.7%~3.5%)이나 레베티라세탐(2.6%~2.8%)에 노출된 영아의 기형 발생률이 더 높지 않은 것으로 나타났다. 그러나 잘 설계된 한 연구에서는 라모트리진의 복용량을 늘리면 기형 위험이 더 높아지는 것으로 나타났다. 옥스카바제핀 노출에 관한 데이터는 적었지만 현재 경험에 따르면 노출된 영아에서 기형이 크게 증가하지 않다(2.8%~4.8%).
발프로에이트 나트륨에 노출된 어린이는 기형 발생 위험이 가장 높았으며, 노출된 어린이의 9.7~9.8%가 하나 이상의 기형을 갖고 있었다. 특히 척추, 골격, 심장 및 안면 기형의 위험이 더 높았다. 위험 수준은 복용한 발프로에이트의 복용량과 관련이 있었다. 더 많은 양의 발프로에이트가 더 높은 기형 발생률과 관련이 있었다. 발프로에이트 노출과 관련된 위험은 그 자체로 위험이 높은 경우(예: 토피라메이트 또는 페노바르비탈)를 포함하여 다른 ASM 노출에서 나타나는 위험보다 더 높았다.
페노바르비탈에 노출된 어린이의 기형 발생률은 더 높았으며 기형을 갖고 태어난 어린이의 비율은 6.3~8.8%였다. 이는 항발작제에 노출되지 않은 특정 그룹과 다른 항발작제에 노출되어 태어난 어린이보다 더 높았다. 그러나 위험은 발프로에이트와 관련된 위험보다 낮았다. 페노바르비탈에 노출된 어린이는 특히 심장 기형의 위험이 있었다.
페니토인에 노출된 어린이는 기형 발생률이 더 높았으며 기형을 갖고 태어난 어린이는 5.4~6.8%였다. 이러한 위험은 노출되지 않은 어린이와 특정 다른 항경련제에 노출된 어린이보다 더 높았다. 자궁 내에서 페니토인에 노출된 후 발생할 가능성이 가장 높은 특정 유형의 기형을 이해하기에는 데이터가 너무 적었다.
카바마제핀에 노출된 어린이는 기형 발생률이 더 높았으며 기형을 갖고 태어난 어린이는 4.0~4.7%였다. 이는 노출되지 않은 어린이와 다른 항경련제에 노출된 어린이보다 더 높았다. 기형의 위험은 고용량의 카바마제핀에서 증가하는 것으로 나타났다.
토피라메이트에 노출된 여성의 경우 임신율이 더 낮았으나 노출된 어린이의 3.9~4.1%에서 기형이 발생하여 기형 발생률이 더 높았다. 이는 뇌전증이 없는 여성에게서 태어난 아이보다 더 높았다. 데이터에 따르면 토피라메이트에 노출된 어린이는 특히 안면 기형의 위험이 있는 것으로 나타났다.
현재로서는 다른 항경련제의 결과를 확신하기에는 데이터가 너무 제한적이었다.
근거의 질
포함된 연구의 질은 다양했지만, 이것이 다양한 항경련제와 관련된 위험 수준이 서로 다른 검토 결과를 설명한다고 생각하지 않는다.
결론
이 검토에서는 자궁 내에서 특정 항경련제에 노출된 어린이는 출생 시 주요 기형이 발생할 위험이 증가했으며 위험 수준은 대부분의 경우 어린이가 노출된 약물의 복용량에 따라 결정된다는 사실이 밝혀졌다. 레베티라세탐과 라모트리진은 위험 수준이 가장 낮은 항발작제로 보이지만, 특히 개별 유형의 기형과 고용량에 관해 더 많은 데이터가 필요하다. 이 검토에서 고려된 많은 항경련제에 대해 결론을 내리기에는 데이터가 너무 적었다.
자궁 내에서 특정 ASM에 노출되면 특정 MCM의 위험 증가와 관련이 있으며, 이는 많은 경우 용량 의존적이다.
특정 항경련제(ASM)에 대한 태아기 노출은 주요 선천성 기형(MCM)의 위험 증가와 관련이 있다. 뇌전증 여성의 대다수는 임신 기간 동안 계속해서 ASM을 복용하므로 ASM 치료와 관련된 잠재적 위험에 대한 정보가 필요하다.
출생 전 ASM 노출이 아동의 MCM 유병률에 미치는 영향을 평가한다.
이 검토의 최신 업데이트를 위해 2022년 2월 17일에 다음 데이터베이스를 검색했다. Cochrane Register of Studies(CRS 웹), MEDLINE(Ovid, 1946년 ~ 2022년 2월 16일), SCOPUS(1823년 이후) 및 ClinicalTrials.gov , WHO 국제 임상 시험 등록 플랫폼 (ICTRP)을 검색했다. 언어에 제한을 두지는 않았다.
전향적 코호트 대조 연구, 임신 등록 내에 설정된 코호트 연구, 무작위 대조 시험 및 일상적인 건강 기록 데이터를 사용한 역학 연구를 포함했다. 참가자는 ASM을 복용하는 뇌전증 여성이었다. 두 대조군은 뇌전증이 없는 여성과 뇌전증이 있는 치료받지 않은 여성이었다.
5명의 저자가 독립적으로 포함할 연구를 선택했다. 8명의 저자가 데이터 추출 및/또는 비뚤림 위험 평가를 완료했다. 주요 결과는 MCM의 존재였다. 2차 결과에는 특정 유형의 MCM이 포함되었다. 메타분석이 어려운 경우는 서술 고찰을 실시했다.
12,296개의 초록에서 128개의 출판물이 포함된 49개의 연구를 식별하는 283개의 전문 출판물을 검토했다. ASM에 노출된 임신 데이터는 현재 역학적 건강 기록 연구(n = 7913)에 사용할 수 있는 데이터보다 전향적 코호트 연구(n = 17,963)에서 더 많았다. 뇌전증이 없는 여성의 자녀에 대한 MCM 위험은 코호트 연구에서 2.1%(95% CI 1.5~3.0), 건강 기록 연구에서는 3.3%(95% CI 1.5~7.1)였다.
발프로에이트 나트륨 노출과 관련된 알려진 위험은 코호트 데이터의 통합 유병률 9.8%(95% CI 8.1~11.9)와 일상적인 건강 기록 연구의 9.7%(95% CI 7.1~13.4)로 비교를 통해 명확했다. 이는 다른 단독요법 ASM과 거의 모든 비교에서 상승되었으며 절대 위험 차이는 5%~9% 범위였다. 여러 연구에 따르면 MCM 위험은 용량 의존적이다. 카르바마제핀에 노출된 어린이는 코호트 연구(4.7%, 95% CI 3.7 ~ 5.9)와 일상적인 건강 기록 연구(4.0%, 95% CI 2.9 ~ 5.4) 모두에서 MCM 유병률이 증가했는데, 이는 코호트(RR 2.30, 95% CI 1.47 ~ 3.59)와 일상적인 건강 기록 연구(RR 1.14, 95% CI 0.80 ~ 1.64) 모두 뇌전증이 없는 여성에서 태어난 어린이보다 유의하게 높았다. 코호트 연구(RR 1.44, 95% CI 1.05~1.96)와 일상적인 건강 기록 연구(RR 1.42, 95% CI 1.10~1.83) 모두에서 치료받지 않은 뇌전증 여성의 자녀와 비교했을 때 유사한 유의미한 결과를 보였다.
페노바르비탈 노출의 경우 코호트 및 일상 건강 기록 데이터에서 유병률은 각각 6.3%(95% CI 4.8~8.3) 및 8.8%(95% CI 0.0~9277.0)였다. 이러한 위험 증가는 코호트 연구에서 뇌전증이 없는 여성의 자녀(RR 3.22, 95% CI 1.84~5.65) 및 치료받지 않은 뇌전증이 있는 여성의 자녀(RR 1.64, 95% CI 0.94~2.83)와 비교할 때 유의미했다. 일상적인 건강 기록 연구의 데이터는 제한적이었다. 페니토인 노출의 경우 코호트 연구 데이터(5.4%, 95% CI 3.6~8.1) 및 일상 건강 기록 데이터(6.8%, 95% CI 0.1~701.2)에서 MCM 유병률이 증가했다. MCM의 유병률은 뇌전증이 없는 여성의 자녀(RR 3.81, 95% CI 1.91~7.57) 및 치료받지 않은 뇌전증이 있는 여성의 자녀(RR 2.01.95% CI 1.29~3.12)에 비해 페니토인에 노출된 어린이의 경우 더 높았다. 일상적인 건강 기록 연구에서 얻은 데이터는 없었다.
코호트 연구의 통합 데이터는 뇌전증이 없는 여성에게서 태어난 아이에 비해 라모트리진에 노출된 아이의 MCM 위험이 유의하게 증가한 것으로 나타났다(RR 1.99, 95% CI 1.16~3.39). MCM 위험이 1% 증가했음을 나타내는 위험 차이(RD)가 있다(RD 0.01.95% CI 0.00~0.03). 이는 라모트리진에 노출된 어린이의 가장 큰 그룹(> 2700)을 포함하는 치료되지 않은 뇌전증이 있는 여성의 어린이(RR 1.04, 95% CI 0.66 ~ 1.63)와의 비교에서는 재현되지 않았다. 또한 일상적인 데이터 연구에서 뇌전증이 없는 여성의 자녀(RR 1.19, 95% CI 0.86~1.64)와 뇌전증을 치료받지 않은 여성의 자녀(RR 1.00, 95% CI 0.79~1.28)와 비교하여 유의하지 않은 차이도 발견되었다. 레비티라세탐 노출에 대해 통합된 데이터는 코호트(RR 2.20, 95% CI 0.98~4.93) 및 일상적인 건강 기록 연구(RR 0.67, 95% CI 0.17~2.66)에서 뇌전증이 없는 여성과 유사한 위험 비율을 제공했다. 이는 치료받지 않은 뇌전증이 있는 여성의 자손과 비교했을 때 코호트(RR 0.71, 95% CI 0.39~1.28)와 일상적인 건강 기록 연구(RR 0.82, 95% CI 0.39~1.71)의 통합 결과에 의해 뒷받침되었다. 토피라메이트의 경우 MCM 유병률은 코호트 연구 데이터에서 3.9%(95% CI 2.3~6.5), 일상 건강 기록 연구에서 4.1%(0.0~27,050.1)였다. 코호트 연구에서 뇌전증이 없는 여성의 아동에 비해 토피라메이트에 노출된 아동의 위험 비율은 유의하게 높았지만(RR 4.07, 95% CI 1.64~10.14), 치료받지 않은 뇌전증이 있는 여성의 아동(RR 1.37 , 95% CI 0.57~3.27)에 비해 작지는 않았다. 현재 일상적인 건강 기록 연구를 통해 얻을 수 있는 데이터는 거의 없다. 자궁 내에서 토피라메이트에 대한 노출은 구순열에 대한 다른 ASM과 비교하여 상당히 높은 RR과 관련이 있었다. 다른 모든 ASM에 대한 데이터는 극히 제한적이었다.
관찰 설계를 고려할 때 모든 연구는 특정 비뚤림의 위험이 높았지만 1차 데이터 수집 연구와 일상적인 건강 기록의 2차 사용에서 관찰된 편향은 다르며 부분적으로 보완적이었다. 조사된 ASM 전체에서 편향이 균형을 이루었으며 ASM 전체에서 관찰된 차등 결과가 이러한 비뚤림에 의해서만 설명될 가능성은 거의 없다.
위 내용은 한국코크란에서 번역하였다.