연구의 질문
신장암은 진단시 다른 장기로 전이해 있고 치유가 어려운 암이다. 현재 표적 약물은 다른 장기에 전이한 진행성 신장암의 표준 치료인 것으로 되어 있다. 본 고찰에서는 면역 요법 또는 병용 요법을 현재의 표준 치료와 직접 비교한 임상시험을 검토한다.
배경
새로운 표적 약물이 사용되기 전에는 비특이적 방법으로 면역 반응을 강화(면역 요법)하는 약물이 다른 장기로 전이되는 진행성 신장암 환자에게 가장 널리 사용되는 치료법이었다. 백신과 이른바 '체크포인트 억제제'를 포함한 새로운 면역 요법이 개발되어 신체의 면역 체계를 특이적으로 표적화하여 면역 체계가 더욱 특이적으로 암세포를 인식하고 공격할 수 있게 한다. 본 고찰에서는 모든 유형의 면역 요법과 병용 요법을 현재의 표준 치료와 비교하여 평가했다.
연구 특성
2016년 10월까지의 체계적인 검색을 통해 4가지 종류의 면역 요법을 고려하는 임상시험 8건(총 4,732명)이 확인되었다. 환자가 본 고찰의 대상인 면역 요법의 하나 혹은 표준 표적 치료에 무작위 할당되어 있는 경우의 임상시험만을 고찰의 대상으로 했다. 그 중 1건은 공공 기관의 자금 지원을 받았으며 다른 연구들은 모두 제약 회사의 지원을 받고 있었다.
임상시험 참가자들은 대체로 전형적인 진행성 신장암 환자였다. 대부분의 환자는 치료 시작 전에 신장암의 절제술을 받았다. 표준 약제에 의한 치료 경력이 있는 환자(821명)와 없는 환자(3,911명)에 대해 임상시험에서 비교했다. 본 고찰의 대상으로 한 주요 결과는 생존률 개선의 확률(1년 생존률 포함)이었다. 또한 치료에 의한 중증의 부작용, QOL(삶의 질), 질환 악화까지의 기간 연장에 초점을 맞추었다.
주요 결과
인터페론 알파는 표적 치료 도입 이전에는 가장 많이 사용된 치료법이었다. 임상시험 2건(1,166명)에서 인터페론 알파 단독(단독 요법)과 표준 표적 치료를 비교했다. 임상시험 2건(1,166명)에서 인터페론 알파 단독(단독 요법)과 표준 표적 치료를 비교했다. 인터페론 알파는 아마도 수니티닙 및 템시롤리무스라고 불리는 임상시험에 사용된 표적 요법에 비해 뒤떨어졌다. 인터페론 알파 단독 요법을 받은 환자는 아마도 암의 악화까지의 시간이 짧았다. 같은 환자에서 QOL(삶의 질)은 동일한 정도이며, 치료에 의한 부작용의 심각성은 약간 높았다.
인터페론 알파에 템시롤리무스를 추가하면 아마 템시롤리무스 단독치료에 비해 생존률의 향상은 보이지 않지만, 주요 부작용은 많아질 것으로 생각된다(1건의 임상시험).
임상시험 2건에서 이전에 치료 경력이 없는 환자 1,381명을 대상으로 인터페론 알파 단독 요법과 인터페론 알파와 베바시주맙 병용을 비교했다. 인터페론 알파 단독 요법을 받은 환자에서는 사망률이 약간 높고, 주요 부작용은 더 적었다.
임상시험 2건에서 백신을 평가했다. 백신은 진행성 신장암 환자와 비슷한 정도의 사망률과 부작용이 있다고 생각된다.
이미 전신 요법을 받고 있는 환자에게 새로운 체크포인트 억제제인 니볼루맙을 이용한 임상시험 1건은 표준 표적 약제인 에베롤리무스에 비해 평균 생존 기간이 5개월가량 연장되었다. 그 효과는 아마도 삶의 질 개선과 부작용의 감소를 동반한다.
근거의 질
환자와 치료 담당 의사가 치료에 눈가림되지 않은 경우가 많았고 대상으로 한 환자가 비교적 소수였기 때문에 분석된 임상시험 결과에 대한 신뢰도가 낮아졌다(근거의 질 중간 정도 또는 낮음).
인터페론 알파 단독요법은 표준 표적요법 단독에 비해 전체 사망률의 상승이 인정되지만, 인터페론과 표준 표적요법과의 병용이 차이가 없다는 근거의 질은 중간이다. 인터페론 단독으로는 QOL이 저하되며 심한 부작용은 인터페론 단독사용 또는 병용에서 증가한다는 질 낮은 근거가 존재한다. 인터페론 알파 단제에서 사망률의 상승이 나타난다는 근거의 질은 낮지만, 인터페론 알파와 베바시주맙 병용에서 부작용이 감소한다는 근거의 질은 중간이다. 인터페론 알파와 베바시주맙 병용이 수니티닙에 비해 사망률과 심각한 부작용에 대해 차이가 없다는 질 낮은 근거가 존재한다. 백신을 이용한 치료는 표준 표적요법에 비해 사망률과 부작용에 대해 차이가 없다는 근거의 질은 낮지만, 표적 면역 치료가 사망률과 부작용 감소를 나타내어 QOL을 개선한다는 근거의 질은 중간이다.
2000년대 중반 이후 전이성 신장세포암종(mRCC) 분야에서 광범위 활동성 사이토카인을 이용한 비특이적 치료에서 암이나 종양 미세 환경 또는 둘 다를 대상으로 하는 특이적 처방에 대한 패러다임의 변화가 일어나고 있다.
현행 지침에서는 수니티닙, 파조파닙 또는 템시롤리무스(예후가 불량한 환자에 대해)등의 표적 약물을 mRCC환자의 주요 치료로 권장하고 선택된 환자들에게 비특이적 사이토카인을 대체 옵션으로 언급하고 있다.
2015년 11월에 프로그램된 세포사 단백질-1(PD-1)에 대한 관문억제제인 니볼루맙은 이전에 치료 경력이 있는 mRCC 환자의 이차 치료에서 사용하는 특정 면역요법 치료제로 승인되었다.
전이성 신장 세포암의 치료에 대해 면역 요법 약물 단제 사용 또는 표준 표적 치료제와 병용시의 효과를 평가하고 환자의 혜택을 극대화하기 위해 그 효능을 결합하여 평가한다.
코크란 라이브러리, MEDLINE(Ovid), Embase(Ovid), ISI Web of Science 및 2016년 11월에 진행중인 임상시험 레지스트리를 언어에 제약을 마련하지 않고 검색했다. 참고문헌목록을 확인하고 해당 분야의 전문가에게 문의히여 추가적인 정보를 얻었다.
눈가림을 수반하거나 수반하지 않는, mRCC 환자를 대상으로 한 무작위대조시험(RCT) 및 준 RCT를 포함했다.
공개된 프로토콜에 따라 임상시험을 수집하고 분석했다. 주요 평가 항목의 요약 통계는 위험비(RR), 평균차(MD) 및 95% 신뢰구간(CI)이었다. GRADE 접근법을 사용하여 근거의 질을 평가하고 그 질과 각 주요 평가 항목의 상대 효과 및 절대 효과의 크기를 '결과 정리'표에 요약했다.
적격한 참가자 4,732명을 대상으로 한 임상시험 8건을 포함시켰고 추가적으로 진행중인 임상시험 13건을 특정했다. 임상시험을 비교 조건별로 분류했으며 모두 표준 치료에 대조되는 mRCC의 주요 치료를 비교(5건)하거나 또는 이차 치료를 비교(1건)하었다.
인터페론 알파 단독 요법에서는 템시롤리무스 또는 수니티닙을 이용한 표준 표적 치료에 비해 1년 전체 사망률의 상승이 나타나는 것으로 보인다(RR 1.30, 95% CI 1.13~1.51, 2건의 임상시험, 1,166명의 참가자, 근거의 질 중간). QOL(삶의 질)은 동일한 정도였고(예: Functional Assessment of Cancer - General (FACT-G)에 대해 MD -5.58점, 95% CI -7.25~-3.91, 1건의 임상시험, 730명의 참가자, 근거의 질 낮음) 3단계 이상의 부작용의 발현율이 약간 상승된 것으로 여겨진다(RR 1.17, 95% CI 1.03~1.32, 1건의 임상시험, 408명의 참가자, 근거의 질 낮음).
1년 전체 사망률에서 인터페론 알파와 템시롤리무스의 병용과 템시롤리무스 단제의 차이는 없는 것으로 여겨진다(RR 1.13, 95% CI 0.95~1.34, 1건의 임상시험, 419명의 참가자, 근거의 질 중간). 3등급 이상의 부작용 발생률 상승이 인정되는 것으로 생각된다(RR 1.30, 95% CI 1.17~1.45,1건의 임상시험, 416명의 참가자, 근거의 질 낮음). QOL에 대한 정보는 없었다.
인터페론 알파 단제는 인터페론 알파와 베바시주맙의 병용에 비해 1년 전체 사망률의 경미한 상승이 나타나는 것으로 여겨진다(RR 1.17, 95% CI 1.00~1.36, 2건의 임상시험, 1,381명의 참가자, 근거의 질 낮음). 이는 3등급 이상의 부작용의 발현율이 낮아지는 것과 동반된다고 생각된다(RR 0.77, 95% CI 0.71~0.84, 2건의 임상시험, 1,350명의 참가자, 근거의 질 중간). QOL은 데이터가 불충분했기 때문에 평가할 수 없었다.
인터페론 알파와 베바시주맙 또는 표준 표적 치료(수니티닙)의 병용은 1년 전체 사망률과(RR 0.37, 95% CI 0.13~1.08, 1건의 임상시험, 83명의 참가자, 근거의 질 낮음) 3등급 이상의 부작용 발현률이 비슷하다고 생각된다(RR 1.18, 95% CI 0.85~1.62, 1건의 임상시험, 82명의 참가자, 근거의 질 낮음). QOL은 데이터가 불충분했기 때문에 평가할 수 없었다.
백신(MVA-5T4과 IMA901등)에 의한 치료 또는 표준 치료는 1년 전체 사망률과(RR 1.10, 95% CI 0.91~1.32, 근거의 질 낮음)이였으며 3등급 이상의 부작용 발현률이 비슷했다(RR 1.16, 95% CI 0.97~1.39, 2건의 임상시험, 1,065명의 참가자, 근거의 질 낮음). QOL은 데이터가 불충분했기 때문에 평가할 수 없었다.
치료 경력이 있는 환자에게서 표적 면역 요법(니볼루맙)은 에베롤리무스를 이용한 표준 표적 요법에 비해 1년 전체 사망률의 감소가 나타나는 것으로 보이며(RR 0.70, 95% CI 0.56~0.87, 1건의 임상시험, 821명의 참가자, 근거의 질 중간) QOL에 개선이 나타나는 것으로 여겨진다(예: FACT-Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms (FKSI-DRS)의 임상적으로 유의한 개선, RR 1.51, 95% CI 1.28~1.78, 1건의 임상시험, 704명의 참가자, 근거의 질 중간), 3등급 이상의 부작용 발현율에서는 저하가 인정된다(RR 0.51, 95% CI 0.40~0.65, 1건의 임상시험, 803명의 참가자, 근거의 질 중간).
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.