배경
비소세포폐암(NSCLC)은 가장 흔한 유형의 폐암입니다. NSCLC의 약 5%는 역형성 림프종 키나제( ALK )로 알려진 유전자 돌연변이에 의해 유발됩니다. 진행성(및 난치성) ALK- 돌연변이 NSCLC 암 환자를 위한 표적 치료법이 개발되었으며 화학 요법보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 최초의 ALK 억제제는 크리조티닙(crizotinib)입니다. 새로운 ALK 표적 약물도 개발되었으며 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 엔사르티닙 및 로라티닙이 포함됩니다. 이 리뷰에서 ALK- 돌연변이 NSCLC를 표적으로 하는 치료법을 살펴보고 얼마나 잘 작동하는지 알아보았습니다.
목표
이 검토의 1차 목적은 ALK를 표적으로 하는 치료를 받은 ALK 돌연변이 NSCLC를 가진 사람들이 화학요법으로 치료받은 사람들보다 재발 없이 더 오래 살고 부작용이 더 적은지를 알아내는 것이었습니다. 또한 새로운 ALK 표적 약물이 크리조티닙보다 이를 더 잘 달성하는지 평가할 계획입니다.
연구 특징
2021년 1월 7일까지 주요 의료 데이터베이스와 학회 기록을 검색했습니다. 11건의 연구(참가자 2,874명)를 찾았는데, 6건의 연구는 ALK 표적 약물을 화학 요법과 비교했으며 5건의 연구는 최신 ALK 표적 약물을 크리조티닙과 비교했습니다. 연구는 이러한 약물을 첫 번째 또는 이후 치료로 사용하는 진행성 ALK- 돌연변이 NSCLC 환자를 대상으로 수행되었습니다. 연구 전반에 걸쳐 총 5개의 서로 다른 ALK 억제제(알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙 및 로라티닙)가 사용되었습니다.
연구 결과
ALK 표적 약물로 치료받은 사람들은 화학 요법을 받은 사람들보다 암이 자라지 않고 더 오래 살았습니다. 이러한 개선은 뇌로 전이된 암을 가진 사람들에게서도 나타났습니다. ALK 표적 약물을 투여받은 사람들은, 화학 요법을 먼저 진행한 환자들을 포함한 경우에도, 전반적으로 더 오래 살았습니다. ALK 표적 약물은 화학 요법과 유사한 수의 부작용을 유발합니다. ALK 표적 약물은 화학 요법에 비해 더 많은 종양의 크기를 줄이고 증상 악화까지 더 오랜 시간이 걸렸습니다.
뇌에 관련된 암에 걸린 사람들을 포함하여 새로운 ALK 표적 약물로 치료받은 사람들은 크리조티닙을 투여받은 사람들보다 암이 자라지 않고 더 오래 살았습니다. 새로운 ALK 표적 약물을 첫 번째 치료로 치료한 사람들은 비슷한 정도의 전반적인 부작용으로 전반적으로 더 오래 살 가능성이 있었습니다. 최신 ALK 표적 약물은 크리조티닙과 비교할 때 더 많은 종양의 크기를 감소시켰습니다.
대부분의 보고된 조치에 대한 증거는 중간 또는 높은 확실성을 보였습니다.
결론
난치성 ALK 변이 폐암 환자에게 가장 좋은 첫 번째 치료법은 알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙 또는 로라티닙과 같은 최신 ALK 억제제입니다. 이러한 옵션 중 어느 것이 가장 좋은지, 이러한 약물을 투여한 후 암이 자랄 때 어떤 치료법을 사용해야 하는지 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.
알렉티닙, 브리가티닙 및 로라티닙을 포함한 차세대 ALK 억제제는 진행성 ALK 재배열 NSCLC 환자에게 선호되는 첫 번째 전신 치료제입니다. 1차 엔사르티닙에 대한 조사를 포함한 추가 시험이 진행 중입니다. 차세대 억제제는 아직 서로 비교된 바가 없으며, 어떤 것을 먼저 사용해야 하고 어떤 후속 치료 순서가 최적인지는 밝혀지지 않았습니다.
특정 드라이버 종양유전자를 대상으로 하는 표적 요법은 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 결과를 개선했습니다. NSCLC의 가장 흔한 조직학적 아형인 폐 선암종의 약 5%는 ALK 키나제의 구성적 활성을 유도하는 역형성 림프종 키나제( ALK ) 유전자의 재배열을 가집니다. 크리조티닙은 진행성 NSCLC에서 효과를 입증한 최초의 티로신 키나제 억제제(TKI)였습니다. 이후 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 엔사르티닙, 로라티닙을 포함한 차세대 ALK TKI가 개발되었으며 무작위 대조 시험(RCT)에서 크리조티닙 또는 화학요법과 비교되었습니다. 이러한 ALK 표적 치료법은 현재 임상에서 사용되고 있으며 여러 임상 종양학 가이드라인에서 승인되었습니다.
진행성 ALK 재배열 NSCLC를 치료하기 위해 단독요법으로 제공된 ALK 억제제의 안전성 및 효능을 평가하기 위함입니다.
Cochrane Lung Cancer Group Specialized Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE 및 Embase에서 전자 검색을 수행했습니다. 또한 ASCO(American Society for Clinical Oncology), ESMO(European Society of Medical Oncology), IASLC(International Association for Study of Lung Cancer) World Conference on Lung Cancer의 회의록과 수집된 기사의 참고문헌 목록을 검색했습니다. 모든 검색은 2007년부터 2021년 1월 7일까지 수행되었습니다.
불치의 국소 진행성 또는 병리학적으로 확인된 ALK 재배열 NSCLC가 있는 개인에서 ALK 억제제를 세포독성 화학요법 또는 다른 ALK 억제제와 비교하는 RCT를 포함했습니다.
2명의 리뷰 작성자가 독립적으로 적격성에 대한 연구를 평가하고 연구 특성 및 결과 데이터를 추출했으며 포함된 각 연구에 대해 Cochrane 비뚤림 위험 도구를 사용하여 비뚤림 위험을 평가했습니다. GRADE를 사용하여 근거의 확실성을 평가했습니다. 1차 결과는 무진행 생존(PFS) 및 부작용(AE)이었습니다. 이차 결과는 전체 생존(OS), 1년 OS, RECIST(고형 종양 반응 평가 기준) 기준에 따른 전체 반응률(ORR) 및 건강 관련 삶의 질(HRQoL)이었습니다. 고정 효과 모델을 사용하여 적절한 경우 모든 결과에 대해 메타 분석을 수행했습니다. 무진행생존(PFS), 전체생존(OS)에 대한 위험비(HR) 및 삶의 결과(악화까지의 시간)의 복합 HRQoL과 AE, ORR 및 1년 전체생존(OS)에 대한 위험비(RR)를 보고했습니다. 95% 신뢰 구간(95% CI)을 제시하고 I² 통계를 사용하여 이질성을 조사했습니다. 'ALK 억제제 대 화학 요법' 및 '차세대 ALK 억제제 대 crizotinib'을 ALK 억제제의 유형, 치료 계열 및 기준선 중추 신경계 침범에 따른 하위 그룹 분석과 비교 계획했습니다.
11건의 연구(참가자 2,874명)가 포함 기준을 충족했습니다. 6건의 연구는 ALK 억제제(crizotinib, ceritinib, alectinib)를 화학요법과 비교했으며 5건의 연구는 차세대 ALK 억제제(alectinib, brigatinib, lorlatinib)를 crizotinib과 비교했습니다. 대부분의 결과에 대한 증거를 중간에서 높은 확실도로 평가했습니다. 대부분의 연구는 선택, 탈락 및 보고 편향에 대한 위험이 낮았습니다. 그러나 어떤 RCT도 맹검되지 않았으므로 주관적인 측정에 의존하는 결과에 대한 높은 성능 및 탐지 비뚤림의 위험이 있습니다.
ALK 억제제와 화학 요법의 비교
ALK 억제제 치료는 화학요법에 비해 무진행생존(PFS)의 큰 증가를 가져왔습니다(HR 0.45, 95% CI 0.40~0.52, 6건의 RCT, 1,611명의 참가자, 높은 확실성 증거). 이것은 치료 계열에 관계없이 발견되었습니다.
ALK 억제제는 화학요법과 비교할 때 전체 AE 비율에 차이가 없을 수 있습니다(RR 1.01, 95% CI 1.00~1.03, 5건의 RCT, 1404명의 참가자, 낮은 확실성 증거).
ALK 억제제는 연구 후 상당한 수의 참가자가 화학 요법에서 건너뛰어 ALK 억제제를 투여받은 대부분의 연구에도 불구하고 OS를 약간 개선했습니다(HR 0.84, 95% CI 0.72~0.97, 6건의 RCT, 1,611명의 참가자, 높은 확실성 증거).
ALK 억제제는 화학 요법에 비해 측정 가능한 기준선 뇌 전이(RR 4.88, 95% CI 2.18~10.95), 13명의 RCT를 포함하여 ORR(RR 2.43, 95% CI 2.16~2.75, 6건의 RCT, 1611명의 참가자, 중간 확실성 증거)을 증가시킬 가능성이 있습니다. ALK 억제제는 화학요법과 비교할 때 HRQoL 측정, 악화까지의 시간(HR 0.52, 95% CI 0.44~0.60, 5건의 RCT, 1504명의 참가자, 높은 확실성 증거)을 크게 증가시킵니다.
차세대 ALK 억제제 대 크리조티닙
차세대 ALK 억제제는 특히 기저선 뇌 전이가 있는 참가자에서 PFS를 크게 증가시켰습니다(HR 0.39, 95% CI 0.33~0.46, 5건의 RCT, 참가자 1,263명, 높은 확실성 증거).
차세대 ALK 억제제는 크리조티닙과 비교할 때 전체 AE(RR 1.00, 95% CI 0.98~1.01, 5건의 RCT, 1263명의 참가자, 중간 정도의 확실성 증거)에 차이가 없을 가능성이 높습니다.
차세대 ALK 억제제는 OS(HR 0.71, 95% CI 0.56~0.90, 5건의 RCT, 1263명의 참가자, 중간 정도의 확실성 증거)를 증가시키고 ORR을 약간 증가(RR 1.18, 95% CI 1.10~1.25, 5건의 RCT, 122건)할 가능성이 있습니다. , 중등도의 확실성 증거) 크리조티닙과 비교할 때 측정 가능한 뇌 전이(RR 2.45, 95% CI 1.7~3.54, 4건의 RCT, 138명의 참가자)에서의 반응을 포함합니다.
ALK 억제제를 비교하는 연구는 1차 치료 환경에서 독점적으로 또는 부분적으로 수행되었습니다.
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.