이 리뷰의 목적은 프로트롬빈 복합 농축물이 심장 수술 후 출혈을 예방하기 위해 사용하기에 안전한지에 대한 최근의 근거를 평가하는 것이었다. 또한 다른 치료법과 비교할 때 사망 및 기타 심각한 합병증을 줄이는 능력도 평가했다.
배경
복잡한 심장 수술 후 출혈은 관리하기 어려울 수 있다. 혈액 응고 경로는 복잡하며 환자가 심장 바이패스 기계에 배치되면 혈액의 특정 성분이 감소한다. 우회 기간에 따라 응고 인자가 크게 감소할 수 있다. 신선 동결 혈장 및 프로트롬빈 복합 농축물은 이러한 응고 인자를 대체하는 유일하게 인정된 방법이다. 신선 냉동 혈장은 250~300mL 용량 백에 담겨 제공되며, 이는 총 혈액량을 증가시킬 수 있지만 심장에 추가 부담을 줄 수 있다. 프로트롬빈 복합 농축물은 재구성되어 더 작은 부피로 전달되는 분말로 제공된다. 이 제품은 묽은 신선 동결 혈장을 천천히 주입하는 것에 비해 인자가 농축되어 빠르게 투여되기 때문에 더 빠르게 작용한다. 재조합 인자 VIIa(rFVIIa)는 인간에서가 아니고 실험실에서 만들어진 또 다른 혈액 응고 인자이다. 혈액 제제로 고칠 수 없을 정도로 출혈이 심할 때 사용된다. 프로트롬빈 복합 농축물이 rFVIIa에 얼마나 효과적인지 비교했다.
연구 특성
근거는 2021년 4월 20일까지 최신이다. 심장 수술을 받고 있는 총 4993명의 참가자가 포함된 18건의 연구를 포함했다. 이 18개 연구 중 2개는 파일럿 무작위 대조 시험(RCT)이었고 16개는 비 무작위 연구(NRS)였다. 이 NRS 연구 중 13건은 성인 대상이었고 3건은 어린이 대상이었다. 사용된 두 가지 유형의 프로트롬빈 복합 농축물은 3인자(3개의 응고 인자 포함)와 4인자(4개의 응고 인자 포함)였다. 이러한 프로트롬빈 복합 농축물은 11건의 연구에서 표준 요법과 5건의 연구에서 rFVIIa와 비교되었으며 나머지 2건의 연구는 비교 대상이 없었다.
응고 제품은 9건의 연구에서 수술실, 3건의 집중 치료 및 수술실에서 투여되었으며 나머지 6건의 연구에서는 설명되지 않았다. 환자가 이미 복용하고 있는 혈액 희석제로 인한 작용을 역전시키기 위해 응고 제품을 사용한 연구는 제외했다.
주요 결과
표준 요법과 비교한 프로트롬빈 복합 농축물
프로트롬빈 복합 농축물은 신선한 냉동 혈장과 비교할 때 적혈구(RBC) 수혈(적혈구 수혈 단위 및 RBC 수혈 발생률 모두)의 전반적 감소를 가져왔다. RCT에서 잠재적으로 흉부 배액량(출혈)이 감소하지 않았다. RCT와 NRS 모두에서 보고된 혈전, 사망, 중환자실 체류 및 투석 요구 결과에는 차이가 없었다. RCT는 근거의 확실성이 보통에서 낮은 수준 사이, NRS는 근거의 질이 매우 낮음에서 낮은 수준 사이였다.
rFVIIa과 비교한 프로트롬빈 복합 농축물
프로트롬빈 복합 농축물은 rFVIIa와 비교할 때 적혈구 수혈이 크게 감소했다. 전반적인 근거의 확실성은 중간 정도이다. 우리가 검토한 나머지 결과에 대해 분석할 수 있는 연구는 두 개뿐이었다. 이 연구에서는 혈전, 사망, 출혈 배출량, 중환자실 체류 및 투석 요건에 차이가 없음을 발견했다. 이러한 차이의 부족은 참가자 수가 작은 상대에서 이렇게 드문 결과를 찾을 수 있는 능력이 부족하기 때문에 발생할 수 있다. 위 결과에 대한 근거의 확실성은 매우 낮다.
근거의 질
RCT는 비뚤림 위험이 낮았지만, 샘플 수가 적기 때문에 근거의 전반적인 품질은 높음이 아니라 대부분의 결과에 대해 보통으로 등급이 매겨졌다. 나머지 결과의 경우, 해당 결과에 기여한 RCT가 하나뿐이었기 때문에 근거의 등급이 낮았다.
NRS에 대한 근거의 질은 낮음에서 매우 낮은 정도까지이다. 후향적 연구의 대부분은 최종 결과에 영향을 미칠 수 있는 중요한 혼란을 야기했다.
결론
프로트롬빈 복합 농축물은 표준 치료와 비교할 때 심장 수술 후 출혈 문제가 있는 환자의 RBC 수혈률(적혈구 수혈량과 RBC 수혈 빈도 모두)을 감소시킬 수 있다. 다른 결과에서는 차이를 식별하지 못했지만 연구에 참여한 총 참가자 수는 결과 차이를 감지하기에는 불충분했을 가능성이 높다.
PCC는 중등도 수준의 근거로 보여준 바와 같이 FFP와 비교하여 심장 수술 후 응고병성 출혈에 대한 표준 요법의 대안으로 잠재적으로 사용될 수 있으며 난치성 비수술적 출혈에서 rFVIIa의 대안이 될 수 있지만 이는 근거의 확실성은 중간 정도에서 매우 낮은 수준까지이다.
심장 수술 후 응고병증은 상당한 혈액 제품 수혈과 높은 이환율 및 사망률과 관련이 있다. 심장 수술 후 응고병증의 치료는 신선 동결 혈장(FFP)의 수혈을 기반으로 하는 응고 인자의 대체에 도전하고 있다. 프로트롬빈 복합 농축물(PCCs)은 응고 인자를 대체하고 평가를 보증하는 대체 방법이다. PCCs는 또한 재조합 인자 VIIa(rFVIIa)와 비교하여 심장 수술 후 불응성 진행성 출혈을 치료하는 대체 방법이며 또한 평가를 보증한다.
응고병성 비외과적 출혈이 있는 심장 수술을 받는 사람들에게 PCCs의 이점과 위해를 평가한다.
2021년 4월 21일 코크란 도서관에 있는 the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase 및 Web of Science에서 Conference Proceedings Citation Index - Science(CPCI-S)를 검색하였다. ClinicalTrials.gov (www.ClinicalTrials.gov)를 검색하였다. 그리고 현재 진행중이거나 출판되지 않은 임상시험을 세계 보건기구 (WHO) 국제 임상 시험 등록기구 (ICTRP) 검색 포털 apps.who.int/trialsearch/) 에서 검색하였다. 추가 참조를 위해 참고문헌 목록을 확인했다. 언어 또는 출판 상태별로 검색을 제한하지 않았다.
무작위대조시험(RCT)과 비무작위 시험(NRS)를 고찰 대상으로 했다.
Cochrane에서 기대하는 표준 방법론적 절차를 사용했다.
18건의 연구(참가자 4993명)가 포함되었다. 2개는 RCT(참가자 151명)였고 16개는 NRS였다. 두 RCT 모두 거의 모든 영역에서 비뚤림 위험(RoB)이 낮았다. 16개의 NRS 중 후향적 연구, 전향적 연구 1건, 증례 보고 1건, 그리고 14건은 후향적 코호트 분석이었다. 정량적 분석에 사용된 9개의 연구는 3개는 심각하고 3개는 보통인 중요한 RoB(편향위험)가 있다고 판단되었다.
1. PCC(프로트롬빈 복합 농축물) 대 표준 치료
RCTs의 근거는 PCCs가 표준 치료에 비해 수혈 단위 수를 줄일 가능성이 있음을 보여주었다. 표준편차는 -0.89, 95% 신뢰구간은 -1.78 ~ 0.00, 참가자는 151명, 연구는 2건, 근거의 확실성은 중간정도였다. NRS(비무작위시험)의 근거는 이것과 일치한다. PCC가 표준 치료에 비해 평균 수혈 단위 수를 줄일 수 있지만 증거가 불확실함을 보여준다(MD -1.87 단위, 95% CI -2.53 ~ -1.20, 참가자는 551명, 연구는 2건이며 근거의 확실성은 매우 낮았다).
표준 치료와 비교하여 적혈구(RBC) 수혈 발생률의 차이를 보여주는 RCT의 근거는 없었다(OR 0.53, 95% CI 0.20 ~ 1.40; 참가자는 101명; 연구 1건; 근거의 확실성이 낮았다). NRS(비무작위시험)의 근거는 이것과 일치한다. PCC가 표준 치료에 비해 평균 수혈 단위 수를 줄일 수 있지만 증거가 불확실함을 보여준다(MD -1.87 단위, 95% CI 0.03 ~ 0.98, 참가자는 1046명, 연구는 4건이며 근거의 확실성은 매우 낮았다).
표준 치료와 비교하여 적혈구(RBC) 혈전 사건 수의 차이를 보여주는 RCT의 근거는 없었다(OR 0.68, 95% CI 0.20 ~ 2.31; 참가자는 152명; 연구 2건; 근거의 확실성이 중간정도였다). NRS(비무작위시험)의 근거는 이것과 일치한다. PCC가 표준 치료에 비해 평균 혈전 사건 수를 줄일 수 있지만 근거가 불확실함을 보여준다(OR 1.32, 95% CI 0.87~1.99, 참가자는 1359명, 연구는 7건이며 근거의 확실성은 매우 낮았다).
표준 치료와 비교하여 적혈구(RBC) 수혈 발생률의 차이를 보여주는 RCT의 근거는 없었다(OR 0.53, 95% CI 0.12~2.35; 참가자는 149명; 연구 2건; 근거의 확실성이 중간정도였다). 이것은 NRS(비무작위시험)로부터 근거를 얻는다. PCCs가 표준 치료에 비해 사망률에서 효과가 거의 없으나 그 근거는 매우 불확실함을 보여준다(OR 1.02, 95% CI 0.69~1.51; 참가자는 1334명, 연구는 6건이며 근거의 확실성은 매우 낮았다).
RCT의 근거는 수술 후 출혈에 차이가 거의 없음을 나타낸다(MD -107.05 mL, 95% CI -278.92 ~ 64.83; 참가자 151명, 연구 = 2, 근거의 확실성은 낮음).
PCCs는 집중 치료 입원 기간에 거의 영향을 미치지 않을 수 있다(RCT 증거: (MD -0.35시간; 95% CI -19.26~18.57; 참가자 151명; 연구 2건; 중등도의 근거 수준). (무작위시험 근거: MD -18.00, 95% CI -43.14~7.14; 참가자 = 225명; 연구 = 1; 근거의 확실성은 매우 낮음) 또는 신대체요법의 발생률(RCT 근거: OR 0.72; 95% CI 0.14~3.59; 참가자 50명; 연구 1건; 근거수준은 낮음). (무작위시험 근거: OR 1.46; 95% CI 0.71~2.98; 참가자 684명; 연구 2건; 근거수준은 매우 낮음).
부작용에 대해 보고된 연구는 없다.
2. PCC(프로트롬빈 복합 농축물) 대 rFVIIa(유전자재조합 FVIIa 농축제)
이 비교를 위해 모든 근거는 NRSs(비무작위시험)에서 제공되었다.
PCC는 rFVIIa(MD-4.98 단위, 95% CI -6.37 ~ -3.59, 참가자 = 256, 연구 = 2, 근거의 확실성은 보통)와 비교하여 수술 중 수혈된 RBC를 크게 감소시킬 가능성이 있다.
PCC는 rFVIIa에 비해 수혈된 RBC 단위의 발생률에 거의 영향을 미치지 않을 수 있다; 근거가 매우 불확실하다(OR 0.16, 95% CI 0.02~1.56, 참가자 150명, 연구 1건, 근거의 확실성은 매우 낮음).
PCC는 rFVIIa에 비해 혈전성 사건의 수에 거의 영향을 미치지 않을 수 있다; 근거는 매우 불확실하다(OR 0.51, 95% CI 0.23~1.16, 참가자 407명, 연구 4건, 근거의 확실성은 매우 낮음).
PCC는 rFVIIa에 비해 사망 발생률(OR 1.07, 95% CI 0.38~3.03, 참가자 278명, 연구 3건, 근거의 확실성은 매우 낮음) 또는 중환자실 재원 기간에 거의 영향을 미치지 않을 수 있다(MD -40 시간, 95% CI -110.41 ~ 30.41, 참가자 106명, 연구 1건, 근거의 확실성이 매우 낮음); 근거는 매우 불확실하다.
PCC는 출혈(MD -674.34mL, 95% CI -906.04 ~ -442.64, 참가자 150명; 연구 1건, 매우 낮은 품질의 근거) 및 신대체요법 발생률을 줄일 수 있다(OR 0.29, 95% CI 0.12 ~ 0.71, 참가자 106명, 연구 1건, 매우 낮은 품질의 근거) rFVIIa와 비교; 근거가 매우 불확실하다.
다른 부작용에 대해 보고된 연구는없었다.
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였다.