질문 검토
혈액암 급성 림프구성 백혈병(ALL) 치료의 핵심 약물인 아스파라기나제가 아스파라기나제 관련 독성을 최소화하면서 최상의 생존을 보장하는 데 최적의 양은 얼마인가?
배경
ALL은 림프성 기원의 미성숙 백혈구의 악성 형질전환으로 인해 발생하는 혈액암의 하위 유형이다. ALL은 가장 흔한 소아암이다. 항백혈병 치료제 아스파라기나제의 사용은 소아 ALL 치료의 발전에 매우 중요했으며 시간이 지남에 따라 생존율을 크게 향상시켰다. 아스파라기나제는 ALL 치료의 초석이다. 가장 많이 사용되는 제제는 PEG-asparaginase이다. 아스파라기나제의 이점은 높지만 이 약물은 많은 심각한 독성과 관련이 있다. PEG-asparaginase의 최적 용량에 대한 합의는 아직 이루어지지 않았다.
무엇을 했는가?
다양한 PEG-asparaginase 치료를 비교한 어린 시절 ALL에서 현재 이용 가능한 모든 임상시험을 검색했다. PEG-asparaginase 용량의 수가 생존과 아스파라기나제 치료와 관련된 독성 위험에 어떤 영향을 미치는지 살펴보았다. 세 가지 다른 PEG-asparaginase 치료법을 비교한 세 가지 임상시험을 리뷰에 포함했다. 임상시험의 차이가 많아 종합적인 분석으로 통합할 수 없었고, 개별적으로 임상시험을 요약하였다.
무엇을 찾았는가?
3건의 시험에는 다음과 같은 비교가 포함되었다.
(i) 간헐적 PEG-asparaginase 치료(PEG-asparaginase 8회 투여, 1000 IU/m 2 )와 지속적 PEG-asparaginase 치료(PEG-asparaginase 15회 투여, 1000 IU/m 2 )와 비교한 631명의 소아 - 위험 ALL, 1세부터 17.9세까지;
(ii) 1-9세 아동 1,857명에서 저위험 표준 치료(2회 용량, 2500 IU/m 2 )와 비교하여 추가 PEG-asparaginase(6회 용량, 2500 IU/m 2 )를 사용한 저위험 표준 치료 저위험 ALL; 그리고
(iii) 1세부터 21세까지 표준 및 고위험 ALL 환자 239명에서 PEG-asparaginase(16회 용량, 2500 IU/m 2 )와 비교하여 calaspargase(11회 용량, 2500 IU/m 2 )라고 하는 PEG-asparaginase의 하위 유형.
주요 결과
어떤 분석에서도 연구 결과를 통합할 수 없었기 때문에 명확한 결론을 도출할 수 없었다. 그러나 세 가지 연구에서 서로 다른 PEG-asparaginase 치료를 비교할 때 생존 추정치에 거의 차이가 없는 것으로 나타났다. 두 연구에서 가장 집중적인 아스파라기나제 치료를 받은 사람들의 전반적인 독성 및 췌장염의 위험이 증가했을 가능성이 있음을 발견했다.
근거의 한계
사망과 독성 부작용이 드물었기 때문에 근거에 대한 신뢰도가 제한적이거나 보통 수준이어서 결과에 불확실성이 있었다. 포함된 시험 중 어느 것도 중요한 설계 제한이 없었으며 이는 시험이 결과를 왜곡하지 않는 방식으로 수행되었음을 의미한다.
이 근거는 얼마나 최신인가?
근거는 2021년 11월까지 검색했다.
네트워크 메타 분석을 수행할 수 없었고 중재에 순위를 매길 수 없었기 때문에 명확한 결론을 도출할 수 없었다. 전반적으로, PEG-asparaginase 용량의 차이가 모든 연구에서 사건 없는 생존에 거의 또는 전혀 차이가 없다는 것을 발견했다. 두 연구에서 더 많은 수의 PEG-asparaginase 용량이 아마도 췌장염 및 아스파라기나제 관련 독성을 증가시킨다는 것을 발견했다.
아스파라기나제는 어린이들에게 가장 흔한 암인 급성 림프구성 백혈병(ALL) 어린이의 생존율 향상에 중요한 역할을 했다. 생존율은 ALL 요법에 아스파라기나제를 도입한 이후 수십 년 동안 꾸준히 증가했으며 전체 생존율은 최고의 최신 프로토콜로 90%에 이른다. 현재 폴리에틸렌 글리콜화 천연 대장균 유래 L-asparaginase(PEG-asparaginase)가 선호되는 1차 아스파라기나제 제제이다. 임상적 이점 외에도 PEG-asparaginase는 심각한 독성으로 잘 알려져 있다. 최적 용량, 치료 기간 및 투여 빈도에 대한 합의는 임상의들 사이에 도달한 적이 없다.
주요 목표
ALL이 있는 소아 및 청소년의 생존 및 재발에 대한 PEG-asparaginase 용량의 효과를 평가한다.
2차 목표
PEG-asparaginase 투여 횟수와 아스파라기나제 관련 독성(예: 과민증, 혈전색전증, 췌장염 및 골괴사) 사이의 연관성을 평가한다.
ALL의 치료에 사용되는 PEG-asparaginase의 이점(생존 및 재발) 및 위해(독성)에 따라 순위를 생성하기 위해 용량 수준에서 네트워크 메타 분석을 수행한다.
2021년 11월에 CENTRAL, PubMed, Embase, Web of Science 데이터베이스 및 3개의 임상시험 등록부를 검색했으며, 추가 연구를 식별하기 위해 참조 확인, 인용 검색 및 연구 저자와의 접촉을 함께 수행했다.
PEG-asparaginase를 포함한 다제제 화학요법으로 치료한 1차 ALL과 어린이 및 청소년(<18세)의 다양한 PEG-asparaginase 치료 요법을 비교하는 무작위 대조 시험(RCT)을 포함했다.
표준화된 데이터 수집 양식을 사용하여 2명의 검토 저자가 독립적으로 연구를 선별 및 선택하고, 데이터를 추출하고, 표준화 도구(RoB 2.0)를 사용하여 각 결과에 대한 비뚤림 위험을 평가하고, GRADE 접근 방식을 사용하여 각 결과에 대한 근거의 확실성을 평가했다. 1차 결과에는 전체 생존, 사건 없는 생존 및 백혈병 재발이 포함되었다. 2차 결과에는 아스파라기나제 관련 독성(과민증, 혈전색전증, 췌장염, 정현파 폐색 증후군, 골괴사 및 전반적인 아스파라기나제 관련 독성)이 포함되었다.
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 의 지침에 따라 분석을 실시했다.
검토에 3개의 RCT를 포함했으며 추가로 4개의 진행 중인 연구를 확인했다. 두 RCT의 결과가 모든 Cochrane 비뚤림 위험(RoB 2) 영역에서 비뚤림 위험이 낮다고 판단했다. 나머지 연구에 편향에 대한 몇 가지 우려가 있는 것으로 평가했다. 부정확성에 대한 우려로 인해 모든 결과를 낮거나 중간 정도의 근거 확실성을 갖는 것으로 평가했다.
한 연구는 1.0~17.9세의 고위험이 아닌 ALL 참가자 625명의 참가자를 대상으로 간헐적 PEG-asparaginase 치료(8회 용량의 PEG-asparaginase, 1000 IU/m 2 , 근육내(IM) 투여)와 지속적인 PEG-asparaginase 치료(15회 용량의 PEG-asparaginase, 1000 IU/m 2 , IM)를 비교했다. 8회 용량 치료가 15회 용량 치료와 비교하여 무사건 생존에 거의 또는 전혀 차이가 없다는 것을 발견했다(RR 1.01, 95% CI 0.97 ~ 1.06; 근거 확실성 중간). 15회 용량 치료와 비교하여 8회 용량 치료는 과민증(RR 0.64, 95% CI 0.21 ~ 1.93; 근거 확실성 낮음), 혈전색전증(RR 0.55, 95% CI 0.22 ~ 1.36; 근거 확실성 낮음) 또는 골괴사증(RR 0.68, 95% CI 0.35~1.32; 근거 확실성 낮음)에 차이가 없거나 약간 감소할 수 있다. 또한 8회 용량으로 치료하면 15회 투여 치료에 비해 췌장염(RR 0.31, 95% CI 0.12 ~ 0.75; 근거 확실성 중간)과 아스파라기나제 관련 독성(RR 0.53, 95% CI 0.35 ~ 0.78; 근거 확실성 중간)이 감소할 가능성이 있음을 발견했다.
한 연구에서는 표준 저 위험 ALL을 가진 1~9세 참가자 1,857명을 대상으로 추가 PEG-asparaginase(6회 용량, 2500 IU/m 2 , IM)를 사용한 저위험 표준 치료와 저위험 표준 치료(2회 용량, 2500 IU/m 2 , IM)를 비교했다. 2회 용량 치료와 비교하여 6회 용량 치료는 전체 생존(RR 0.99, 95% CI 0.98 ~ 1.00, 근거 확실성 중간) 및 사건 없는 생존(RR 1.01, 95% CI 0.99 ~ 1.04; 근거 확실성 중간)에서 거의 차이가 없거나 골괴사증이 약간 증가할 수 있다(RR 1.65, 95% CI 0.91 ~ 3.00; 근거 확실성 낮음). 또한 6회 용량으로 치료하면 2회 투여 치료와 비교하여 과민증(RR 12.05, 95% CI 5.27 ~ 27.58; 근거 확실성 중간), 췌장염(RR 4.84, 95% CI 2.15 ~ 10.85; 근거 확실성 중간) 및 아스파라기나제 관련 독성(RR 4.49, 95% CI 3.05~6.59, 근거 확실성 중간)을 증가시킨다는 것을 발견했다.
1건의 시험에서 표준 및 고위험 ALL 및 림프구성 림프종 가진 1~21세 참가자 239명을 대상으로 calaspargase(11회 용량, 2500 IU/m 2 , 정맥 주사(IV))와 PEG-asparaginase(16회 용량, 2500 IU/m 2 , IV)를 비교했다. 11회 용량의 calaspargase를 사용한 치료가 16회 용량의 PEG-asparaginase를 사용한 치료와 비교하여 무사건 생존의 차이가 거의 또는 전혀 없다는 것을 발견했다(RR 1.06, 95% CI 0.97 ~ 1.16; 근거 확실성 중간). 그러나 11회 용량의 calaspargase로 치료하면 아마도 16회 용량의 PEG-asparaginase로 치료하는 것과 비교하여 백혈병 재발이 감소할 것이다(RR 0.32, 95% CI 0.12 ~ 0.83; 근거 확실성 중간). 또한 11회 용량의 calaspargase로 치료하면 16회 용량의 PEG-asparaginase 치료와 비교하였을 때 과민증(RR 1.17, 95% CI 0.64 ~ 2.13; 근거 확실성 낮음), 췌장염(RR 0.85, 95% CI 0.47 ~ 1.52)에서 차이가 없거나 약간 감소하는 것으로 나타났다. ; 근거 확실성 낮음), 혈전색전증(RR 0.83, 95% CI 0.48 ~ 1.42; 근거 확실성 낮음), 골괴사증(RR 0.63, 95% CI 0.15 ~ 2.56; 근거 확실성 낮음) 및 아스파라기나제 관련 독성(RR 1.00 , 95% CI 0.71 ~ 1.40, 근거 확실성 낮음)이 거의 차이가 없거나 약간 감소했다는 것을 발견했다.
위 내용은 코크란 한국지부에서 번역하였다.