Latar belakang

Melanoma merupakan kanser kulit lazim yang paling berbahaya. Diagnosis awal menawarkan peluang penyembuhan yang terbaik. Orang yang terjejas oleh melanoma peringkat awal mewakili kira-kira 70% hingga 80% daripada semua yang mempunyai melanoma dan boleh dirawat dengan pembedahan pembuangan tumor asal (dikenali sebagai tumor primer). Walau bagaimanapun, apabila melanoma primer dikesan pada peringkat lewat, terdapat risiko penyakit merebak ke nodus limfa terdekat (kelenjar yang merupakan sebahagian daripada sistem imun badan) dan tempat yang jauh, seperti paru-paru, hati, tulang dan otak. Dalam kes ini, kemoterapi sistemik (memberi ubat yang membunuh sel-sel di seluruh badan) dan biokemoterapi (kemoterapi digabungkan dengan bahan-bahan yang dapat meningkatkan tindak balas imun, dikenali sebagai sitokin perangsang imun, seperti interleukin-2 dan interferon-alfa) telah menjadi rawatan utama selama lebih tiga dekad. Walau bagaimanapun, hanya sedikit orang mengalami regresi spontan (iaitu bukan akibat daripada terapi) tumor primer.

Beberapa tahun kebelakangan ini, kelas-kelas ubat yang baru telah digunakan dengan keputusan yang menggalakkan. Kami berhasrat untuk melihat bagaimana rawatan sistemik baru dibandingkan dengan terapi yang lebih lama, juga antara satu sama lain, dari segi kelangsungan hidup, penerimaan, tindak balas tumor, dan kualiti hidup. Kami menilai hasil-hasil ini dalam orang dengan melanoma metastatik (AJCC TNM tahap IV).

Soalan ulasan

Kami berhasrat untuk menilai kesan rawatan sistemik untuk orang dengan melanoma kulit metastatik (melanoma tisu kulit). Kami mencari kajian yang relevan sehingga Oktober 2017 dan menyertakan 122 kajian.

Kami meringkaskan keputusan rawatan melanoma (disampaikan secara sistemik), seperti kemoterapi konvensional, biokemoterapi, juga kelas ubat yang lebih baru, seperti penyekat titik semak imun (antibodi monoklonal anti-CTLA4 dan anti-PD1, yang meningkatkan aktiviti anti-tumor sistem imun), ubat yang menyasarkan molekul kecil (penyekat BRAF, yang digunakan hanya untuk melanoma mengandungi mutasi gen BRAF tertentu yang mempromosikan perkembangan tumor, dan penyekat MEK, yang berfungsi pada laluan molekul yang sama), dan ubat anti-angiogenik (yang mengurangkan bekalan darah ke sel-sel kanser). Kami membandingkan rawatan-rawatan ini dengan kemoterapi konvensional.

Ciri-ciri kajian

Semua 122 kajian merupakan kajian rawak terkawal yang mendaftarkan peserta dengan melanoma kulit metastatik dan membandingkan rawatan sistemik yang berbeza (28,561 peserta). Peserta kajian adalah orang dewasa dari kedua-dua jantina, dengan purata usia 57.5 tahun. Terdapat 29 kajian yang menyertakan orang yang kansernya telah merebak ke otak, yang penting kerana pengesanan dan rawatan metastasis otak sering memberikan cabaran yang unik. Kebanyakan rawatan dibandingkan dengan kemoterapi, dan semua kajian dijalankan di hospital. Sering kali, syarikat farmaseutikal yang menghasilkan ubat yang diuji juga membiayai kajian yang menilainya, terutamanya dalam kes ubat kelas baru, seperti penyekat titik semak imun dan ubat yang menyasarkan molekul kecil.

Keputusan utama

Dibandingkan dengan kemoterapi konvensional, beberapa rawatan dapat meningkatkan kelangsungan hidup tanpa perkembangan bagi orang dengan melanoma metastatik. Ini termasuk biokemoterapi (bukti berkualiti tinggi), antibodi monoklonal anti-CTLA4 ditambah kemoterapi (bukti berkualiti sederhana), antibodi monoklonal anti-PD1 (bukti berkualiti sederhana), penyekat BRAF (bukti berkualiti tinggi), penyekat MEK (bukti berkualiti sederhana), dan ubat anti-angiogenik (bukti berkualiti sederhana). Walau bagaimanapun, tiada perbezaan didapati untuk penggunaan gabungan beberapa agen kemoterapi (polikemoterapi) (bukti berkualiti tinggi). Tambahan pula, gabungan penyekat-penyekat titik semak imun (antibodi monoklonal anti-PD1 ditambah anti-CTLA4) adalah lebih baik daripada antibodi monoklonal anti-CTLA4 sahaja (bukti berkualiti tinggi), tetapi antibodi monoklonal anti-PD1 adalah lebih baik daripada antibodi monoklonal anti-CTLA4 (bukti berkualiti tinggi). Gabungan penyekat-penyekat molekul kecil (BRAF ditambah penyekat MEK) memberikan keputusan yang lebih baik daripada penyekat BRAF sahaja (bukti berkualiti sederhana), untuk orang dengan melanoma yang mempunyai perubahan gen BRAF.

Antibodi monoklonal anti-PD1 meningkatkan keseluruhan kelangsungan hidup pesakit berbanding dengan sama ada kemoterapi piawai (bukti berkualiti tinggi) atau antibodi monoklonal anti-CTLA4 (bukti berkualiti tinggi). Berbanding dengan kemoterapi sahaja, kedua-dua penyekat BRAF (bukti berkualiti tinggi), dan agen anti-angiogenik digabungkan dengan kemoterapi (bukti berkualiti sederhana) juga memanjangkan keseluruhan kelangsungan hidup, tetapi antibodi monoklonal anti-CTLA4 ditambah kemoterapi (bukti berkualiti rendah), penyekat MEK (bukti berkualiti rendah), gabungan beberapa agen kemoterapi (polikemoterapi) (bukti berkualiti tinggi), atau biokemoterapi (bukti berkualiti tinggi) tidak membawa kepada peningkatan keseluruhan kelangsungan hidup dengan signifikan. Kami juga mendapati bahawa gabungan penyekat-penyekat molekul kecil adalah lebih baik daripada penyekat BRAF sahaja (bukti berkualiti tinggi). Tiada data tersedia mengenai keseluruhan kelangsungan hidup untuk antibodi monoklonal anti-CTLA4 sahaja berbanding dengan gabungan antibodi monoklonal anti-CTLA4 ditambah anti-PD1.

Dari segi ketoksikan (ditakrifkan sebagai kejadian kesan-kesan sampingan gred tinggi), biokemoterapi (bukti berkualiti tinggi), antibodi monoklonal anti-CTLA4 (bukti berkualiti sederhana), polikemoterapi (bukti berkualiti sederhana), dan penyekat MEK (bukti berkualiti sederhana) adalah dikaitkan dengan ketoksikan yang lebih teruk berbanding dengan kemoterapi. Sebaliknya, antibodi monoklonal anti-PD1 didapati diterima lebih baik daripada kemoterapi sahaja. Antibodi monoklonal anti-PD1 juga didapati diterima lebih baik daripada antibodi monoklonal anti-CTLA4. Walau bagaimanapun, kualiti bukti yang menyokong penemuan-penemuan ini dinilaikan sebagai rendah. Selanjutnya, kekerapan kesan-kesan sampingan adalah tidak berbeza dengan signifikan di antara antibodi monoklonal anti-PD1 ditambah anti-CTLA4 berbanding antibodi monoklonal anti-CTLA4 sahaja (bukti berkualiti rendah), ubat anti-angiogenik digabungkan dengan kemoterapi berbanding kemoterapi (bukti berkualiti rendah), penyekat BRAF berbanding kemoterapi (bukti berkualiti rendah), dan penyekat BRAF ditambah MEK berbanding penyekat BRAF sahaja (bukti berkualiti sederhana).

Kami juga menjalankan analisis yang membandingkan rawatan-rawatan yang tidak dibandingkan secara langsung dalam kajian. Ini dikenali sebagai meta-analisis rangkaian. Bagi hasil kelangsungan hidup tanpa perkembangan, melihat hanya kepada bukti terbaik sedia ada, kami menemui keputusan-keputusan yang berikut (sila ambil perhatian bahawa disebabkan tahap kualiti tertinggi adalah sederhana, keputusan-keputusan yang berikut hanya boleh dianggap sebagai berkemungkinan):
• kedua-dua gabungan penyekat-penyekat titik semak imun dan gabungan ubat-ubat yang menyasarkan molekul kecil lebih disukai berbanding dengan kemoterapi;
• kedua-dua penyekat BRAF dan gabungan ubat-ubat yang menyasarkan molekul kecil lebih disukai berbanding dengan antibodi monoklonal anti-CTLA4;
• biokemoterapi membawa kepada keputusan yang kurang disukai berbanding penyekat BRAF;
• gabungan ubat-ubat yang menyasarkan molekul kecil lebih disukai berbanding dengan antibodi monoklonal anti-PD1;
• kedua-dua biokemoterapi dan penyekat MEK membawa kepada keputusan yang kurang disukai daripada gabungan ubat-ubat yang menyasarkan molekul kecil; dan
• biokemoterapi membawa kepada keputusan yang kurang disukai daripada gabungan penyekat-penyekat titik semak imun

Bagi hasil ketoksikan, melihat hanya kepada bukti terbaik sedia ada, kami menemui keputusan-keputusan yang berikut (sekali lagi, kualiti bukti adalah tidak lebih daripada sederhana):
• gabungan penyekat-penyekat titik semak imun membawa kepada keputusan yang kurang disukai daripada kemoterapi;
• gabungan penyekat-penyekat titik semak imun membawa kepada keputusan yang kurang disukai daripada penyekat BRAF;
• gabungan penyekat-penyekat titik semak imun membawa kepada keputusan yang kurang disukai daripada antibodi monoklonal anti-PD1; dan
• biokemoterapi lebih disukai berbanding dengan gabungan penyekat-penyekat titik semak imun.

Keputusan-keputusan kami menunjukkan gabungan ubat-ubat yang menyasarkan molekul kecil (penyekat BRAF ditambah MEK) adalah strategi rawatan yang paling berkesan, untuk orang dengan melanoma yang mempunyai perubahan gen BRAF, sekurang-kurangnya dari segi kelangsungan hidup tanpa perkembangan; walau bagaimanapun, terapi gabungan ini dibebani kadar ketoksikan teruk yang lebih tinggi berbanding dengan kesan-kesan yang dilihat dalam kalangan orang yang dirawat dengan antibodi monoklonal anti-PD1, yang boleh digunakan dalam semua jenis melanoma, dan berkedudukan tertinggi dari segi penerimaan.

Keputusan-keputusan ini memerlukan analisis jangka panjang dari kajian-kajian rawak untuk disahkan, dengan perhatian khusus kepada kesan-kesan terhadap keseluruhan kelangsungan hidup pesakit.

Kualiti bukti

Penemuan GRADE menunjukkan kebanyakan bukti adalah berkualiti tinggi ke sederhana untuk tiga (keseluruhan kelangsungan hidup, kelangsungan hidup tanpa perkembangan dan tindak balas tumor) daripada empat hasil (ketoksikan). Kualiti bukti dikurangkan kerana jumlah peserta yang kecil dalam beberapa perbandingan, perbezaan antara kajian, dan pelaporan kajian yang lemah.