Pergunta da revisão
O sildenafil é seguro e efetivo em recém-nascidos com hipertensão pulmonar?
Introdução
Logo que o bebê nasce, é normal que a pressão do sangue que passa por dentro dos vasos pulmonares seja alta. Porém, assim que o bebê começa a respirar normalmente, essa pressão começa a diminuir (isso ocorre porque esses vasos se dilatam). Em alguns bebês, essa mudança não ocorre e a pressão dentro dos vasos pulmonares continua alta. Isso faz com que o sangue não consiga circular adequadamente pelos pulmões e portanto ele não consegue se oxigenar como deveria. Essa situação é chamada de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN). Existem outros problemas que podem levar ao aumento da pressão dentro dos vasos pulmonares e que se manifestam nos primeiros dias de vida do bebê. A hipertensão pulmonar persistente faz com que chegue menos oxigênio para todos os órgãos do corpo. O sildenafil é um remédio que relaxa os vasos pulmonares. Isso facilita a circulação do sangue pelos pulmões e melhora a chegada do oxigênio para todos os órgãos.
Características do estudo
Identificamos cinco estudos que avaliaram os efeitos do sildenafil: três estudos compararam sildenafil versus placebo (sem sildenafil), um estudo comparou sildenafil versus outra medicação (sulfato de magnésio) e um estudo usou o sildenafil junto com outro medicamento (óxido nítrico). Esses estudos incluíram 166 recém-nascidos e foram conduzidos na Colômbia, México, Turquia e no Catar.
Resultados principais
Os três estudos que compararam sildenafil versus placebo (sem sildenafil) encontraram menor risco de morte no grupo que recebeu sildenafil. Os estudos que compararam sildenafil versus outro medicamento ou silfenafil junto com outro remédio não encontraram diferenças significativas entre os grupos em relação ao risco de morte. O sildenafil foi mais efetivo do que o placebo na melhora dos níveis de oxigênio no sangue. Nenhum dos cinco estudos relatou problemas com a segurança do sildenafil. Porém, esses estudos tiveram poucos participantes e a maioria foi feita em locais onde não havia outros tratamentos disponíveis. O sildenafil pode ser útil em locais onde não há outros tratamentos disponíveis. Porém, é necessário fazer mais estudos para avaliar a efetividade e a segurança do sildenafil comparado aos tratamentos disponíveis em locais com mais recursos.
Qualidade da evidência
A qualidade da evidência sobre o uso do sildenafil para reduzir mortalidade e melhorar parâmetros respiratórios neonatais é baixa. Isso se deve ao pequeno número de estudos incluídos nesta revisão e ao pequeno número de participantes em cada estudo. Os problemas metodológicos encontrados em alguns dos estudos incluídos na revisão rebaixou a qualidade da evidência para baixa a muito baixa.
O sildenafil pode reduzir a mortalidade e melhorar a oxigenação de neonatos com hipertensão pulmonar, especialmente em locais com recursos limitados, onde o óxido nítrico inalatório não está disponível. Porém é necessário fazer novos ECRs, com maior número de pacientes e com seguimento de longo prazo dos sobreviventes, para avaliar a efetividade e segurança do sildenafil versus outros vasodilatadores pulmonares.
A hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (HPPRN) está associada a alta mortalidade. Atualmente, o principal tratamento para HPPRN é a ventilação assistida e a administração de óxido nítrico por via inalatória. No entanto, o óxido nítrico tem alto custo e pode não estar disponível em locais com poucos recursos. Aproximadamente 30% dos pacientes não respondem ao óxido nítrico inalatório. As altas concentrações de fosfodiesterases nos vasos pulmonares levaram ao uso de inibidores da fosfodiesterase, tais como o sildenafil ou a milrinona.
Avaliar a eficácia e segurança do sildenafil no tratamento da HPPRN.
Fizemos buscas nas seguintes bases de dados, usando a estratégia de busca padrão do Cochrane Neonatal Group: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2017, Issue 3), MEDLINE via PubMed (1966 a 18 de abril de 2017), Embase (1980 a 18 de abril de 2017) e Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL;1982 a 18 de abril de 2017). Também fizemos buscas por ensaios clínicos randomizados (ECRs) e quasi-randomizados em plataformas de registros de ensaios clínicos, em anais de congressos e nas listas de referências dos estudos recuperados.
Incluímos ECRs ou quasi-randomizados que compararam sildenafil versus placebo ou outros vasodilatadores pulmonares, independentemente da dose, via e duração da administração em recém-nascidos com hipertensão pulmonar. Incluímos estudos que apresentavam qualquer um dos desfechos pré-especificados.
Avaliamos a qualidade metodológica dos estudos analisando os cuidados tomados para minimizar o risco de viés no recrutamento dos participantes, na administração da intervenção e na avaliação dos desfechos. Extraímos os dados sobre os desfechos relevantes e estimamos o tamanho do efeito calculando o risco relativo (RR), a diferença de risco (RD) ou a diferença média (MD), conforme apropriado. Aplicamos o teste I2 para avaliar a heterogeneidade e utilizamos o GRADE para avaliar a qualidade da evidência.
Incluímos dois novos estudos nesta atualização, levando a revisão a ter agora um total de cinco estudos envolvendo 166 bebês. O risco de viés dos estudos variou entre baixo e alto. Três estudos foram realizados em locais com recursos limitados, que não tinham a possibilidade de usar óxido nítrico inalatório nem ventilação de alta frequência. Um estudo comparou sildenafil versus controles ativos, e outro estudo testou o sildenafil como terapia adjuvante ao óxido nítrico inalatório. Houve uma redução significativa da mortalidade no grupo do sildenafil comparado ao grupo placebo: RR típico 0,20, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,07 a 0,56; I2 = 0% - nenhuma heterogeneidade, RD típico -0,36 , IC 95% -0,53 a -0,18, número necessário tratar para um benefício adicional 3, IC 95% 2 a 6; I2 = 39% - baixa heterogeneidade, 3 estudos, 77 participantes. Não houve diferença significativa no risco de mortalidade na comparação entre sildenafil versus grupo controle ativo: RR típico 0,55; IC 95% 0,05 a 5,75, 1 estudo, 65 participantes. Também não houve diferença significativa no risco de mortalidade com o uso de óxido nítrico inalatório nos dois grupos: RR típico 1,27, IC 95% 0,26 a 6,28, 1 estudo, 24 participantes. Após a primeira dose de sildenafil, houve uma melhora contínua nos parâmetros fisiológicos de oxigenação (índice de oxigenação, pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (PaO2)). Nenhum dos estudos incluídos identificou efeitos colaterais clinicamente importantes. Devido à imprecisão decorrente do pequeno tamanho amostral e à incertezas quanto à metodologia dos estudos, classificamos a qualidade da evidência como baixa a muito baixa.
Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Ariano Pegado e Ana Carolina P. N. Pinto). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br