Contexto
É importante para saúde da maioria das mulheres com epilepsia que elas continuem tomando seus remédios durante a gravidez. Nos últimos 25 anos, alguns estudos mostraram que crianças expostas a medicamentos anticonvulsivantes no útero teriam um maior risco de apresentarem algum malformação ou defeito de nascença.
Pergunta da pesquisa
Esta revisão teve como objetivo avaliar se a exposição a remédios anticonvulsivantes (AEDs) durante a gravidez aumentaria o risco da criança nascer com malformações.
Características dos estudos
A revisão incluiu 50 estudos publicados. Comparamos os filhos de mulheres epilépticas que haviam tomado um único anticonvulsivante (monoterapia) durante a gravidez versus os filhos de mulheres sem epilepsia e versus os filhos de mulheres epilépticas mas que não haviam tomando nenhum anticonvulsivante durante a gestação. Também fizemos comparações entre as crianças expostas a diferentes remédios anticonvulsivantes no útero. A evidência apresentada nesta revisão está atualizada até setembro de 2015.
Resultados
A quantidade de dados disponíveis nos estudos variou bastante conforme o remédio investigado, o que pode explicar alguns resultados.
- As crianças expostas ao ácido valproico (também chamado de valproato de sódio ou simplesmente valproato) tiveram o maior risco de ter alguma malformação (10,93%). As crianças expostas ao valproato tiveram um risco maior de ter malformações do que as crianças dos dois grupos-controle e do que as crianças expostas à carbamazepina, gabapentina, levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, topiramato e zonisamida. O risco de malformação estava associado à quantidade ou à dose de valproato que a mãe havia recebido quando a criança estava se formando no útero.
- As crianças expostas à carbamazepina tiveram maior risco de malformação do que as crianças dos dois grupos-controle e do que crianças expostas ao levetiracetam e à lamotrigina.
- As crianças expostas ao fenobarbital tiveram maior risco de malformações do que as crianças nascidas de mulheres sem epilepsia, mas não do que aquelas nascidas de mulheres com epilepsia não tratada. Elas também tiveram maior risco de malformação do que as crianças expostas à gabapentina, ao levetiracetam ou à lamotrigina.
- As crianças expostas à fenitoína tiveram maior risco de malformação do que as crianças dos dois grupos-controle e daquelas expostas ao levetiracetam ou à lamotrigina, embora o resultado da comparação com levetiracetam seja menos claro.
- As crianças expostas ao topiramato apresentaram maior risco de malformação do que as crianças nascidas de mulheres sem epilepsia, mas não do que aquelas nascidas de mulheres com epilepsia não tratada. Elas também apresentaram maior risco de malformação em comparação com as crianças expostas ao levetiracetam ou à lamotrigina.
- Não encontramos outras diferenças significativas entre os anticonvulsivantes ou essas diferenças se baseavam em apenas um único estudo.
- Também encontramos taxas mais altas de malformações específicas, como no caso da exposição ao fenobarbital e o nascimento de bebês com malformações cardíacas e a exposição ao valproato e o nascimento de bebês com vários tipos de malformação em diferentes partes do corpo.
Qualidade dos estudos
A qualidade dos estudos era variável mas não acreditamos que isso explique os resultados da revisão.
Conclusões
Esta revisão concluiu que crianças expostas ao valproato dentro do útero têm um risco aumentado de terem malformações e que esse risco depende da dose do valproato a qual a criança foi exposta. Com base nas evidências atuais, o levetiracetam e a lamotrigina parecem ser os anticonvulsivantes com menor risco de malformações. Porém, mais dados são necessários, especialmente no que se refere aos tipos específicos de malformações associados com os anticonvulsivantes.
A exposição na vida fetal a certos anticonvulsivantes aumenta o risco de malformações congênitas e pode estar associada a padrões específicos de malformação. Com base nas evidências atualmente disponíveis, a exposição à LEV e ao LTG estão associadas aos menores riscos de malformação em geral. Porém, ainda faltam dados sobre malformações específicas. É recomendado que os médicos discutam com a paciente tanto os riscos como a eficácia do tratamento com remédios anticonvulsivantes antes delas iniciarem a tomar esses medicamentos.
Há evidências de que certas drogas antiepilépticas são teratogênicas e estão associadas a um risco aumentado de malformação congênita. A maioria das mulheres com epilepsia continua tomando medicação anticonvulsivante durante a gravidez. Portanto, é importante ter informações sobre os potenciais riscos desses medicamentos.
Avaliar os efeitos da exposição à anticonvulsivantes durante a vida fetal sobre a prevalência de malformações congênitas.
Fizemos buscas nas seguintes bases de dados: Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (setembro 2015), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2015, Issue 11), MEDLINE (via Ovid) (1946 a setembro 2015), EMBASE (1974 a setembro 2015), Pharmline (1978 a setembro 2015), Reprotox (1983 a setembro 2015). Também fizemos buscas em anais de congressos (2010-2015). Não houve restrição de idiomas.
Incluímos estudos coortes controlados prospectivos, estudos coortes que faziam parte de registros de uso de drogas na gravidez e ensaios clínicos randomizados. Os participantes eram mulheres com epilepsia que fizeram uso de medicação anticonvulsivante (AEDs) durante a gestação. Os dois grupos-controle eram mulheres sem epilepsia e mulheres com epilepsia que não fizeram uso de AEDs durante a gravidez.
Três autores, trabalhando de foram independente, selecionaram os estudos a serem incluídos na revisão. Cinco autores fizeram a extração dos dados e avaliaram o risco de viés dos estudos. O desfecho primário foi a presença de uma malformação congênita maior. Os desfechos secundários foram os tipos específicos de malformações congênitas maiores. Quando a realização de meta-análise não foi possível, apresentamos os estudos de forma narrativa.
Incluímos 50 estudos, dos quais 31 puderam ser incluídos em meta-análises. A qualidade dos estudos foi variável e, devido ao seu desenho observacional, todos tinham alto risco de viés. No entanto, o viés foi equilibrado entre os diferentes tipos de anticonvulsivantes investigados e acreditamos que os resultados não são consequência desse viés.
As crianças expostas à carbamazepina (CBZ) tiveram maior risco de malformação do que as crianças nascidas de mulheres sem epilepsia (N = 1367 vs 2146, risco relativo (RR) 2,01, intervalo de confiança (IC) de 95% 1,20 a 3,36) e do que as crianças nascidas de mulheres com epilepsia não tratada (N = 3058 vs 1287, RR 1,50, IC 95% 1,03 a 2,19). As crianças expostas ao fenobarbital (PB) tiveram maior risco de malformação do que as crianças nascidas de mulheres sem epilepsia (N = 345 vs 1591, RR 2,84, IC 95% 1,57 a 5,13). As crianças expostas à fenitoína (PHT) tiveram maior risco de malformação do que aquelas nascidas de mulheres sem epilepsia (N = 477 vs 987, RR 2,38, IC 95% 1,12 a 5,03) e de mulheres com epilepsia não tratada (N = 640 vs 1256, RR 2,40, IC 95% 1,42 a 4,08). As crianças expostas ao topiramato (TPM) tiveram maior risco de malformação do que aquelas nascidas de mulheres sem epilepsia (N = 359 vs 442, RR 3,69, IC 95% 1,36 a 10,07). As crianças expostas ao valproato (VPA) tiveram maior risco de malformação do que aquelas nascidas de mulheres sem epilepsia (N = 467 vs 1936, RR 5,69, IC 95% 3,33 a 9,73) e de mulheres com epilepsia não tratada (N = 1923 vs 1259, RR 3,13, IC 95% 2,16 a 4,54). Não houve aumento no risco de malformações maiores com o uso da lamotrigina (LTG). Havia menos dados sobre a gabapentina (GBP), o levetiracetam (LEV), a oxcarbazepina (OXC), a primidona (PRM) e a zonisamida (ZNS), mas esse medicamentos não foram associados a um risco aumentado de malformações.
Nas comparações entre diferentes tipos de AEDs, as crianças expostas ao valproato foram as que tiveram o maior risco de malformação (10,93%, IC 95% 8,91 a 13,13). As crianças expostas ao VPA tiveram um risco de malformações maior do que aquelas expostas à CBZ (N = 2529 vs 4549, RR 2,44, IC 95% 2,00 a 2,94), à GBP (N = 1814 vs 190, RR 6,21, IC 95% 1,91 a 20,23), ao LEV (N = 1814 vs 817, RR 5,82, IC 95% CI 3,13 a 10,81), à LTG (N = 2021 vs 4164, RR 3,56, IC 95% 2,77 a 4,58), ao TPM (N = 1814 vs 473, RR 2,35, IC 95% 1,40 a 3,95), à OXC (N = 676 vs 238, RR 3,71, IC 95% 1,65 a 8,33), ao PB (N = 1137 vs 626, RR 1,59, IC 95% 1,11 a 2,29), ao PHT (N = 2319 vs 1137, RR 2,00, IC 95% 1,48 a 2,71) e à ZNS (N = 323 vs 90, RR 17,13, IC 95% 1,06 a 277,48). As crianças expostas à CBZ tiveram maior risco de malformação do que aquelas expostas ao LEV (N = 3051 vs 817, RR 1,84, IC 95% 1,03 a 3,29) ou à LTG (N = 3385 vs 4164, RR 1,34, IC 95% 1,01 a 1,76). As crianças expostas ao PB tiveram maior risco de malformação do que aquelas expostas à GBP (N = 204 vs 159, RR 8,33, IC 95% 1,04 a 50,00),ao LEV (N = 204 vs 513, RR 2,33, IC 95% 1,04 a 5,00) ou à LTG (N = 282 vs 1959, RR 3,13, IC 95% 1,64 a 5,88). As crianças expostas à PHT tiveram maior risco de malformação do que aquelas expostas à LTG (N = 624 vs 4082, RR 1,89, IC 95% 1,19 a 2,94) ou ao LEV (N = 566 vs 817, RR 2,04, IC 95% 1,09 a 3,85). Porém, a comparação com o LEV não foi significativa no modelo de efeitos aleatórios. As crianças expostas ao TPM tiveram maior risco de malformação do que aquelas expostas ao LEV (N = 473 vs 817, RR 2,00, IC 95% 1,03 a 3,85) ou à LTG (N = 473 vs 3975, RR 1,79, IC 95% 1,06 a 2,94). As outras diferenças não foram significativas ou se basearam em comparações realizadas em um único estudo.
Encontramos taxas significativamente mais altas de malformações específicas entre a exposição ao PB e malformações cardíacas; e a exposição ao VPA e malformações do tubo neural, cardíacas, orofaciais/craniofaciais e esqueléticas/de membros, em comparação com os outros AEDs. A dose de exposição se relacionava com o risco de malformação nos estudos com o VPA. Para os outros anticonvulsivantes, uma associação dose-resposta não ficou clara.
Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Rayanna Mara de Oliveira Santos Pereira) - Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br