Normalmente, o sistema imunológico serve para lutar contra infecções. Porém, nas pessoas com artrite reumatoide (AR), ele ataca o revestimento das próprias articulações. Isso faz com que as juntas fiquem inflamadas, inchadas, rígidas e dolorosas. Procuramos por estudos que avaliaram agentes biológicos (moléculas grandes administradas por injeção) ou tofacitinibe (moléculas pequenas que são ingeridas) para o tratamento da artrite reumatoide.
A revisão comparou esses dois tipos de tratamentos versus placebo (água com sal) ou remédios tradicionais, como metotrexato (MTX) ou outros remédios que mudam o curso da doença (DMARDs). Os resultados mostraram que, em pessoas com artrite reumatoide os agentes biológicos em monoterapia (sem MTX ou outros DMARDs) melhoram ou provavelmente melhoram os sinais e sintomas da doença (articulações sensíveis ou inchadas), a função e as chances de remissão da doença (desaparecimento dos sintomas). Em comparação ao placebo ou MTX/outros DMARDs, os agentes biológicos em monoterapia podem não aumentar, ou aumentar pouco os efeitos adversos e as interrupções no tratamento por efeitos negativos. A evidência de curto prazo resumida aqui não mostra que o uso de agentes biológicos em monoterapia aumenta o risco de câncer, em comparação com MTX/outros DMARDs.
Melhores estimativas do que acontece com portadores de AR que usam agentes biológicos em monoterapia.
Monoterapia versus placebo
Sintomas de artrite reumatoide
29 em cada 100 pessoas que usaram agentes biológicos em monoterapia obtiveram melhora dos sintomas, comparado com 6 pessoas em cada 100 daquelas que usaram placebo. Isso representa 23 pessoas a mais, num total de 100 (23% de melhora absoluta).
Melhora da função medida pelo Questionário de Avaliação da Saúde
Pessoas que usaram agentes biológicos em monoterapia tiveram um aumento de 0,46 pontos na sua função (numa escala de 0 a 3 pontos). Aqueles que usaram placebo tiveram um aumento de 0,14 pontos. Isso significa um aumento de 0,32 pontos entre os grupos (11% de melhora absoluta).
Remissão
95 em cada 100 pessoas em uso de agentes biológicos tiveram o desaparecimento completo dos seus sintomas de AR. Já no grupo em uso de placebo houve remissão em 85 de cada 100 pessoas. Portanto, são 10 pessoas a mais em 100, o que representa 10% de melhora absoluta.
Progressão dos danos da doença mensurados por radiografias (escala de 0 a 448)
Nenhum estudo apresentou dados para essa comparação.
Abandono do estudo por eventos adversos
52 em 1000 pessoas que usaram apenas agentes biológicos abandonaram o tratamento. No grupo placebo, 32 em 1000 pessoas abandonaram o estudo pelo mesmo motivo. Foram 20 pessoas a mais em 1000, o que representa 2% mais de pessoas que abandonaram o estudo.
Eventos adversos graves
92 em 1000 pessoas que usaram agentes biológicos em monoterapia tiveram eventos adversos graves (mais frequentemente infecções) comparadas a 72 em 1000 pessoas do grupo placebo. Foram 20 pessoas a mais em 1000, o que representa 2% mais interrupções.
Câncer
Nenhum estudo apresentou dados para essa comparação.
Monoterapia versus outras drogas tradicionais (MTX/outros DMARDs)
Sintomas de artrite reumatoide
42 em 100 pessoas em monoterapia com biológicos obtiveram melhora dos sintomas, comparadas a 29 em 100 pessoas em tratamento com MTX/outros DMARDs. Foram 13 pessoas a mais em 100, o que representa 13% de melhoria absoluta.
Melhora da função medida pelo Questionário de Avaliação da Saúde
Pessoas que utilizaram agentes biológicos em monoterapia tiveram aumento de função de 0,43 pontos. Já aqueles em uso de MTX/outros DMARDs tiveram melhora de 0,16 pontos numa escala de 0 a 3. A diferença de 0,27 pontos representa 9% de melhora absoluta.
Remissão
21 em 100 pessoas obtiveram desaparecimento de todos os sintomas da doença, comparadas a 15 de 100 pessoas em uso de MTX/outros DMARDs. Foram 6 pessoas a mais em 100, o que representa 6% de melhora absoluta.
Progressão dos danos da doença mensurados por radiografias (escala de 0 a 448)
Os danos articulares das pessoas em uso apenas de biológicos foi de 1,6 pontos, comparados a 5,9 pontos nas pessoas em uso de MTX/outro DMARDs. Foram 4,3 pontos a menos, o que representa -0,97% de melhora absoluta.
Abandono do estudo por eventos adversos
80 de 1000 pessoas que usaram monoterapia biológica abandonaram o estudo, comparadas a 70 de1000 pessoas em uso de MTX/outros DMARDs. Foram 10 pessoas a mais em 1000, ou 1% mais de abandonos.
Eventos adversos graves
79 em 1000 pessoas que usaram monoterapia biológica tiveram eventos adversos graves, comparadas a 49 em 1000 pessoas em uso de MTX/outros DMARDs. Foram 30 pessoas a mais em 1000, 3% mais abandonos.
Câncer
O mesmo número de pessoas que usaram monoterapia biológica e MTX/outros DMARDs tiveram câncer (1 em 1000). Entretanto, precisamos ter cuidado quanto a essa estimativa, uma vez que houve poucos casos de câncer.
A monoterapia com agentes biológicos, comparada a placebo ou MTX/outros DMARDs, melhorou o ACR50, a função e a remissão da doença. Essa conclusão é baseada em ECRs com duração entre 6-12 meses envolvendo pessoas com artrite reumatoide que não responderam a tratamento prévio com MTX/outros DMARDs.
Essa terapia, comparada ao tratamento com MTX/outro DMARDs, também reduziu a progressão radiográfica da doença. Porém a significância clinica desse achado é incerta.
Os resultados foram inconclusivos quanto ao risco da monoterapia biológica aumentar a probabilidade de abandonar o tratamento devido a eventos adversos, eventos adversos graves, e câncer, quando comparada ao placebo ou MTX/outros DMARDs. Em relação ao placebo, não há dados quanto ao câncer.
Realizamos uma revisão sistemática, uma metanálise padrão e uma metanálise em rede (NMA), as quais atualizam o Overview de 2009 da Cochrane, “Agentes biológicos para o tratamento da artrite reumatoide (AR)”. A atual revisão é focada na monoterapia com agentes biológicos em pessoas com falha prévia no tratamento com DMARDs, incluindo metotrexato (MTX), entre outros.
Avaliar os benefícios e danos da monoterapia com agentes biológicos ou com tofacitinibe versus placebo ou metotrexato (ou ainda outro DMARD) em adultos com artrite reumatoide previamente tratados com metotrexato ou outro DMARD. Os agentes biológicos incluem drogas anti-fator de necrose tumoral (TNF) - adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe - e drogas que não agem sobre o TNF - abatacepte, anakinra, rituximabe, tocilizumab.
Pesquisamos as seguintes bases de dados: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; The Cochrane Library 2015, Issue 6, June), MEDLINE (via OVID 1946 a junho de 2015), e Embase (via OVID 1947 a junho de 2015). Dois autores, trabalhando de forma independente, extraíram os dados, avaliaram o risco de viés dos estudos e fizeram as avaliações da qualidade das evidências usando o GRADE. Calculamos as estimativas diretas dos efeitos e seus intervalos de confiança (IC) de 95% usando metanálises padrão. Para as estimativas das metanálises em rede, usamos a abordagem Bayesiana de comparação mista de tratamento com intervalos de credibilidade de 95%. Convertemos a razão de chances (OR) para risco relativo (RR) para facilitar a compreensão. Calculamos as medidas absolutas como diferença de risco (RD) e o número necessário tratar para um desfecho benéfico (NNTB).
Esta atualização da revisão inclui 40 novos ECR. Isso eleva o total de estudos para 46, sendo que 41 desses estudos (envolvendo um total de 14.049 participantes) tinham dados que puderam ser usados. Os comparadores foram: placebo, em 16 estudos (4532 pacientes); metotrexato (MTX) ou outro DMARD, em 13 estudos (5602 pacientes); e outro agente biológico, em 12 estudos (3915 pacientes).
Monoterapia versus placebo
Existe evidência de qualidade moderada que a monoterapia biológica (sem MTX/outros DMARDs associados), comparada ao placebo, produz melhora clínica e estatística significativas nos escores do American College of Rheumatology (ACR50). A intervenção também produz uma melhora significante da função física medida pelo Health Assessment Questionnaire (HAQ). Para o ACR50: risco relativo (RR) 4,68 (IC 95% 2,93 a 7,48), benefício absoluto RD 23% (IC 95% 18% a 29%), NNTB = 5 (IC 95% 3 a 8). A diferença média (MD) no HAQ foi -0.32 (IC 95%, -0.42 a -0.23), sendo que o sinal negativo representa maior melhora no HAQ. O benefício absoluto foi -10.7% (IC 95% -14% a -7.7%) e o NNTB foi 4 (IC 95% 3 a 5). Estimativas diretas e por NMA para agentes biológicos TNF e não-TNF ou tofacitinibe em monoterapia mostraram resultados similares para o ACR50. A qualidade da evidência foi rebaixada para moderada. Para o HAQ, estimativas diretas e por NMA mostraram resultados semelhantes entre agentes biológicos TNF, anakinra ou tofacitinibe em monoterapia versus placebo. A qualidade dessa evidência foi predominantemente moderada.
Existe evidência de qualidade moderada direta que a monoterapia com agentes biológicos foi associada a maior proporção clínica e estatística de remissão da doença, quando comparada ao placebo: RR 1,12 (IC 95% 1,03 a 1,22), benefício absoluto 10% (IC 95% 3% a 17%), NNTB = 10 (IC 95% 8 a 21).
Existe evidência direta de baixa qualidade inconclusiva quanto à taxa de abandono por eventos adversos no grupo de monoterapia com agentes biológicos. Esses resultados têm um intervalo de confiança grande que inclui o efeito nulo e de aumento importante. A estimativa direta de interrupção por eventos adversos do tratamento com monoterapia com agentes TNF foi clinica e estatisticamente significativa: RR 2.02 (IC 95% 1,08 a 3,78), benefício absoluto RD 3% (IC 95%,1% a 4%), evidência de qualidade moderada. Existe evidência de baixa qualidade das NMA apontando resultados inconclusivos quanto às taxas de abandono por eventos adversos e para eventos adversos graves para monoterapia com biológicos TNF e não-TNF, anakinra ou tofacitinib.
Monoterapia versus comparador ativo (MTX/outros DMARDs)
Existe evidência direta de qualidade moderada que a monoterapia com agentes biológicos, comparada a MTX/outros DMARDs, produz melhora clínica e estatística significativa nos escores ACR50 e HAQ: RR 1,54 (IC 95% 1,14 a 2,08), benefício absoluto 13% (IC 95% 2% a 23%, NNTB = 7 (IC 95% 4 a 26) e diferença média no HAQ de -0.27 (IC 95% -0.40 a -0.14), benefício absoluto de -9% (IC 95% -13,3% a -4,7%), NNTB = 2 (IC 95% 2 a 4). Existe evidência de qualidade moderada, proveniente de estimativas diretas e de NMA, que a monoterapia com agentes biológicos TNF tem resultados semelhantes ao tratamento com MTX/outros DMARDs para os escores ACR50. Existe evidência de qualidade moderada, proveniente de NMA, que os agentes biológicos não-TNF são semelhantes ao MTX/outros DMARDs para os escores ACR50. Estimativas diretas e de NMA mostram resultados semelhantes da monoterapia com biológicos não-TNF, mas não para monoterapia com agentes TNF, nos escores do HAQ (evidência de qualidade moderada).
Não houve diferença clínica ou estatística significativa para remissão da artrite reumatoide nas estimativas diretas entre monoterapia biológica versus comparador ativo. As estimativas NMA mostraram diferenças estatísticas e clínicas significativas entre o tratamento com comparador ativo versus monoterapia com agentes TNF (melhora absoluta 7% , IC 95% 2% a 14%) e monoterapia com agentes não-TNF (melhora absoluta 19%, IC 95% 7% a 36%). A qualidade da evidência para as suas comparações foi rebaixada para moderada.
Existe evidência direta de qualidade moderada, proveniente de um único estudo, mostrando redução significativa da progressão radiográfica da doença nos pacientes em monoterapia com biológicos versus aqueles tratados com comparador ativo: MD -4,34, IC 95% -7.56 a -1.12 (escala de 0 até 448). Entretanto, a redução absoluta foi pequena: -0.97%, IC 95% -1.69% a -0.25%. Não estamos certos da relevância clínica dessa redução.
Existe evidência direta e de NMA (de baixa qualidade) mostrando resultados inconclusivos quanto ao abandono do tratamento devido eventos adversos, eventos adversos graves, e câncer. Os intervalos de confiança dessas estimativas eram grandes, incluindo o efeito nulo e também um possível aumento importante do risco.
Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Leonardo Mendes Mesquita). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br