Pergunta da revisão
Esta revisão investigou os efeitos positivos e negativos do metilfenidato e os comparou com placebo ou com outros medicamentos em adultos diagnosticados com transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). Focamos particularmente nos efeitos sobre o funcionamento diário, como o número de dias em que uma pessoa está ausente do trabalho, e os efeitos sobre os sintomas de TDAH e na qualidade de vida avaliados pelos próprios pacientes, e também por um médico ou pesquisador.
Introdução
O TDAH é um diagnóstico psiquiátrico caracterizado por dificuldades de concentração, hiperatividade e comportamento impulsivo que muitas vezes afetam a vida social, a capacidade de desempenho no trabalho e de manter relacionamentos pessoais. Cada vez mais adultos são diagnosticados com TDAH e recebem medicação. O tratamento do TDAH deve consistir várias abordagens, incluindo psicoterapia, intervenções sociais, outros tipos de tratamentos não-médicos e medicamentos farmacológicos. O metilfenidato e a anfetamina são os medicamentos de primeira escolha recomendados para o TDAH. O metilfenidato é uma droga que aumenta a atividade do sistema nervoso central (SNC). Esta revisão se concentra no metilfenidato administrado na forma de comprimidos que precisam ser tomados uma ou duas vezes ao dia, a chamada "formulação de liberação prolongada". O metilfenidato foi testado em muitos ensaios clínicos em adultos com TDAH, mas os efeitos positivos e negativos parecem incertos, devido à preocupações sobre como esses estudos foram delineados e como os resultados foram relatados. O metilfenidato também é usado em crianças e adolescentes com TDAH.
Características dos estudos
A busca é atual até Fevereiro de 2021. Encontramos 24 estudos (5066 participantes) diagnosticados com TDAH e também identificamos um estudo em andamento. Em cada estudo, os participantes foram divididos em dois grupos; um grupo recebeu metilfenidato de liberação prolongada e o outro recebeu placebo, também conhecido como "comprimido de açúcar". Dois testes também incluíram outro medicamento para TDAH como um terceiro grupo. A idade média dos participantes era de 36 anos (ou seja, a idade média de uma lista de todas as idades ordenadas do mais novo ao mais velho). Os estudos foram realizados principalmente na Europa e América do Norte em ambulatórios, o que significa que os participantes não foram hospitalizados durante os estudos. Os estudos duraram cerca de oito semanas. Metade dos estudos foram patrocinados pelas empresas que também vendem os medicamentos, o que pode ter afetado a forma como esses estudos foram delineados.
Resultados principais
Comparado ao placebo, o metilfenidato em forma de comprimido de liberação prolongada reduziu a gravidade dos sintomas de TDAH conforme avaliado pelos participantes, investigadores e familiares ou cônjuges. O metilfenidato não reduziu o número de dias ausente no trabalho, e o efeito na qualidade de vida avaliado pelos participantes foi pequeno. Os estudos não encontraram um risco de danos graves maior, mas o metilfenidato aumentou o risco geral de sofrer qualquer dano.
Qualidade da evidência
Classificamos a certeza nas evidências como "muito baixa", o que significa que ainda é incerto se os efeitos positivos do metilfenidato superam os efeitos negativos. Todos os estudos estavam em alto risco de serem afetados por diferentes fontes de viés na forma como foram delineados e conduzidos, o que poderia afetar (viés) os resultados. Consequentemente, os efeitos positivos e negativos do metilfenidato relatados nos estudos não são confiáveis, e podem mudar significativamente se novos estudos forem conduzidos. Há também um conhecimento limitado sobre os efeitos a longo prazo do metilfenidato, que é frequentemente tomado por anos, já que a maioria dos estudos durou cerca de oito semanas, e apenas um durou 52 semanas.
Identificamos vários problemas com os estudos; por exemplo, participantes com diagnósticos psiquiátricos diferentes do TDAH, muitas vezes não tinham permissão para participar, embora pessoas com TDAH geralmente tenham vários diagnósticos psiquiátricos, como ansiedade e depressão. Isto limita a utilidade dos estudos para grupos importantes de adultos com TDAH. Além disso, muitas vezes apenas pessoas que já haviam tomado metilfenidato, ou drogas similares, com bons resultados, podiam participar. Isto significa que os estudos podem subestimar a gravidade e o número de pessoas que apresentam problemas ao tomar os medicamentos. Portanto, para obter estimativas mais confiáveis dos efeitos positivos e negativos do metilfenidato, se faz necessário realizar novos ensaios clínicos, que não apresentam os problemas destacados nesta revisão.
Evidências de muito baixa incerteza foram encontradas de que o metilfenidato de liberação prolongada em comparação com placebo melhorou os sintomas de TDAH (efeitos pequenos a moderados) medidos em escalas de classificação relatadas pelos participantes, investigadores e colegas, como familiares. O metilfenidato não teve efeito sobre "dias afastados do trabalho" ou eventos adversos graves, o efeito na qualidade de vida foi pequeno, e aumentou o risco de vários efeitos adversos. Classificamos a certeza da evidência como "muito baixa" para todos os desfechos, devido ao alto risco de viés, à curta duração dos estudos e às limitações da generalização dos resultados. Portanto, os efeitos benéficos e nocivos do metilfenidato de liberação prolongada ainda permanecem incertos.
O transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) é um diagnóstico psiquiátrico cada vez mais utilizado em adultos. O tratamento farmacológico de primeira linha recomendado são os estimulantes do sistema nervoso central (SNC), como o metilfenidato, mas permanece a incerteza sobre seus benefícios e danos.
Para avaliar os efeitos benéficos e prejudiciais das formulações de liberação prolongada de metilfenidato em adultos diagnosticados com TDAH.
Fizemos buscas na CENTRAL, MEDLINE, Embase, nove outras bases de dados e quatro registros de ensaios clínicos até Fevereiro de 2021. Pesquisamos em 12 bases de dados de regulatórios de medicamentos em busca de dados de ensaios clínicos até 13 de Maio de 2020. Além disso, cruzamos todos os identificadores de estudos disponíveis, pesquisamos manualmente em listas de referências, base de dados de empresas farmacêuticas e contatamos os autores dos estudos.
Ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e de grupo paralelos comparando formulações de metilfenidato de liberação prolongada em qualquer dose versus placebo e outros medicamentos para TDAH em adultos diagnosticados com TDAH.
Dois autores extraíram os dados independentemente. Avaliamos os desfechos dicotômicos como taxas de risco relativo (RR), e escalas de classificação e desfechos contínuos como diferença de médias (DM) ou diferenças médias padronizadas (DMP). Utilizamos a ferramenta Cochrane “Risk of Bias” para avaliar os riscos de viés, e GRADE para avaliar a certeza na evidência. Realizamos meta-analises dos dados usando um modelo de efeitos aleatórios. Avaliamos três desenhos de projeto que podem prejudicar os resultados do estudo: "generalização"; exclusão de participantes com comorbidade psiquiátrica; seleção de pacientes responsivos com base experiência anterior com estimulantes do SNC; e risco de efeitos de abstinência. Os principais desfechos primários pré-especificados foram desfechos funcionais, auto-relato de sintomas de TDAH e eventos adversos graves. Os desfechos secundários incluíram qualidade de vida, sintomas de TDAH classificados pelos investigadores e colegas como membros da família, variáveis cardiovasculares, eventos adversos psiquiátricos graves e outros eventos adversos.
Incluímos 24 estudos (5066 participantes), dos quais 21 relataram dados de desfechos para esta revisão. Também identificamos um estudo em andamento. Incluímos documentos de seis agências reguladoras de drogas cobrindo oito estudos. Vinte e um estudos foram realizados em um ambiente ambulatorial e três foram conduzidos em prisões. Eles foram conduzidos principalmente na América do Norte e na Europa. A idade média dos participantes era de 36 anos. Doze estudos (76% dos participantes) foram patrocinados pela indústria, quatro (14% dos participantes) foram financiados publicamente com o envolvimento da indústria, sete (10% dos participantes) foram financiados publicamente, e um tinha financiamento que não era claro. A duração média do estudo foi de oito semanas. Um estudo foi classificado com risco de viés incerto e 20 estudos foram classificados com alto risco de viés, principalmente devido ao cegamento incerto dos participantes e investigadores, viés de atrito e ao relato seletivo dos desfechos. Todos os estudos eram deficientes em pelo menos uma das três características de delineamento relacionadas à "generalização"; por exemplo, excluíam participantes com comorbidade psiquiátrica como depressão ou ansiedade, ou incluíam participantes apenas com uma resposta positiva anterior ao metilfenidato, ou drogas similares. Isto pode limitar a utilidade dos estudos para a prática clínica, pois poderiam superestimar os benefícios e subestimar os malefícios.
Metilfenidato de liberação prolongada versus placebo (até 26 semanas)
Para os desfechos primários, encontramos evidências muito baixas de que o metilfenidato não teve efeito em "dias afastados do trabalho" em 13 semanas de acompanhamento (diferença média (DM) -0,15 dias, intervalo de confiança de IC 95% -2,11 a 1.81; 1 estudo, 409 participantes) ou eventos adversos graves (risco relativo (RR) 1,43, IC 95% 0,85 a 2,43; 14 estudos, 4078 participantes), enquanto o metilfenidato melhorou os sintomas de TDAH (efeito pequeno a moderado; DMP -0,37, IC 95% -0,43 a -0,30; 16 estudos, 3799 participantes). Para desfechos secundários, encontramos evidências muito baixas de que o metilfenidato melhorou a qualidade de vida auto-avaliada (efeito pequeno; SMD -0,15, IC 95% -0,25 a -0,05; 6 estudos, 1888 participantes), sintomas de TDAH com classificação de investigador (efeito pequeno a moderado; DMP -0,42, IC 95% -0,49 a -0.36; 18 estudos, 4183 participantes), sintomas de TDAH classificados por pares como membros da família (efeito pequeno a moderado; DMP -0,31, IC 95% -0,48 a -0,14; 3 estudos, 1005 participantes), e aumentou o risco de experimentar qualquer evento adverso (RR 1,27, 95% CI 1,19 a 1,37; 14 estudos, 4214 participantes). Classificamos a certeza da evidência como "muito baixa" para todos os desfechos, principalmente devido ao alto risco de viés e "incerteza na evidência". Um estudo (419 participantes) teve acompanhamento de 52 semanas e dois estudos (314 participantes) incluíram comparadores ativos, portanto, as evidências comparativas e de longo prazo são limitadas.
Tradução do Cochrane Brazil (Mayara Rodrigues Batista). Contato: tradutores.cochrane.br@gmail.com