Mensagens-chave
• O antibiótico azitromicina não é um tratamento eficaz para a COVID-19.
• Não sabemos se outros antibióticos além da azitromicina são tratamentos eficazes para a COVID-19 porque não há investigação suficiente.
• Encontramos 19 estudos em curso que investigam antibióticos para a COVID-19. Atualizaremos esta revisão caso os resultados deles mudarem nossas conclusões.
O que são antibióticos?
Os antibióticos são medicamentos baratos e comuns usados para tratar infecções bacterianas. No entanto, estudos laboratoriais recentes descobriram que alguns antibióticos retardaram a reprodução de alguns vírus, incluindo o SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19. Em testes laboratoriais, um antibiótico, a azitromicina, reduziu a atividade viral e a inflamação, e por isso foi estudado como um potencial tratamento para a COVID-19. Precisamos de boas evidências antes de administrar antibióticos para a COVID-19 porque o uso excessivo ou indevido de antibióticos pode levar à “resistência antimicrobiana”, onde os organismos que causam a infecção mudam, fazendo com que os antibióticos deixem de funcionar.
O que queríamos descobrir?
Queríamos saber se os antibióticos reduzem a morte, a gravidade da doença e a duração da infecção em pessoas com COVID-19, se têm efeito na qualidade de vida ou causam efeitos indesejados. Incluímos estudos que compararam antibióticos com placebo (tratamento fictício), nenhum tratamento, cuidados padrão, outro antibiótico ou tratamentos para COVID-19 que são conhecidos por funcionar em certa medida, como remdesivir ou dexametasona. Excluímos tratamentos que sabemos que não funcionam para a COVID-19, como a hidroxicloroquina, ou que têm influência desconhecida na doença.
Avaliamos os efeitos dos antibióticos em pessoas com COVID-19 em:
• pessoas morrendo;
• se os sintomas da COVID-19 das pessoas melhoraram ou pioraram;
• efeitos indesejados;
• problemas de ritmo cardíaco;
• qualidade de vida.
O que nós fizemos?
Procuramos estudos que investigassem antibióticos para tratar pessoas com COVID-19 em hospitais ou pacientes ambulatoriais.
Comparamos e resumimos os resultados dos estudos e avaliamos nossa confiança nas evidências, com base em critérios comuns, como métodos e tamanhos de estudo.
O que nós encontramos?
Encontramos 11 estudos com 11.281 pessoas que investigaram antibióticos para tratar a COVID-19. Todos os 11 estudos investigaram a azitromicina. Nove estudos (10.807 pessoas) compararam a azitromicina com nenhum tratamento, placebo ou apenas cuidados padrões. Dois estudos compararam a azitromicina com outro antibiótico: lincomicina (1 estudo, 24 pessoas) e claritromicina (1 estudo, 450 pessoas), no entanto, não relataram dados que pudéssemos usar nesta revisão, portanto, nossos resultados se aplicam apenas à azitromicina.
Sete estudos incluíram pessoas com COVID-19 moderada a grave hospitalizadas e quatro estudos incluíram pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve. Os estudos utilizaram diferentes doses de azitromicina e diferentes durações de tratamento.
Encontramos 19 estudos em andamento. Não classificamos 15 estudos concluídos porque aguardamos mais informações dos autores ou ainda não foram publicados.
Resultados principais
Pacientes internados com COVID-19 moderada a grave
A azitromicina, em comparação com os cuidados habituais por si só, não leva a mais ou menos mortes nos 28 dias após o tratamento (4 estudos, 8.600 pessoas).
Em comparação com os cuidados padrões sozinhos ou com placebo, a azitromicina provavelmente não:
• piora (1 estudo, 7.311 pessoas) ou
• melhora a condição dos pacientes (3 estudos, 8.172 pessoas);
• aumenta ou diminuir eventos indesejados graves (4 estudos, 794 pessoas) e problemas de ritmo cardíaco (4 estudos, 7.865 pessoas).
A azitromicina pode aumentar ligeiramente os efeitos indesejados não graves em comparação com os cuidados padrão sozinhos (3 estudos, 355 pessoas).
Nenhum estudo analisou a qualidade de vida.
Pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve
Em comparação com os cuidados habituais isolados ou com placebo, a azitromicina pode fazer pouca ou nenhuma diferença para:
• pessoas que morreram nos 28 dias após o tratamento (3 estudos, 876 pessoas);
• se a doença das pessoas piorou nos 28 dias após o tratamento (3 estudos, 876 pessoas) ou
• se os sintomas da COVID-19 das pessoas melhoraram nos 14 dias após o tratamento (1 estudo, 138 pessoas).
Não sabemos se a azitromicina, em comparação com os cuidados padrão sozinho ou com o placebo, aumenta ou diminui os efeitos indesejáveis graves (2 estudos, 454 participantes).
Nenhum estudo relatou eventos indesejados não graves, problemas de ritmo cardíaco ou qualidade de vida.
Quais são as limitações das evidências?
Estamos muito confiantes nas evidências sobre a azitromicina para pacientes internados com COVID-19. No entanto, estamos menos confiantes nas evidências sobre a azitromicina em pacientes ambulatoriais, principalmente porque havia poucos estudos que também apresentavam algumas falhas, portanto não pudemos tirar conclusões confiáveis. Encontramos evidências relevantes apenas para um antibiótico, a azitromicina, portanto, não conhecemos os efeitos de outros antibióticos no tratamento da COVID-19. Continuaremos a procurar novos estudos para preencher esta lacuna de evidências. Nossas evidências não sugerem que a azitromicina seja um tratamento eficaz para a COVID-19, especialmente devido ao perigo de resistência antimicrobiana. A azitromicina ou qualquer outro antibiótico não deve ser usado para tratar a COVID-19 fora de estudos bem desenhados.
Até que ponto estas evidências estão atualizadas?
A evidência está atualizada até 14 de junho de 2021.
Temos certeza de que o risco de morte em pacientes hospitalizados com COVID-19 não é reduzido pelo tratamento com azitromicina após 28 dias. Além disso, com base em evidências de qualidade moderada, os pacientes internados com doença moderada e grave provavelmente não se beneficiam da azitromicina usada como potencial tratamento antiviral e anti-inflamatório para COVID-19 em relação à piora ou melhora clínica. Para o ambiente ambulatorial, há atualmente evidências de baixa qualidade de que a azitromicina pode não ter efeito benéfico para indivíduos com COVID-19. Não há evidências de ensaios clínicos randomizados disponíveis para outros antibióticos como tratamento antiviral e anti-inflamatório da COVID-19.
De acordo com a abordagem viva desta revisão, atualizaremos continuamente a nossa pesquisa e incluiremos ensaios elegíveis para preencher esta lacuna de evidências. No entanto, em relação à evidência da azitromicina e no contexto da resistência antimicrobiana, os antibióticos não devem ser utilizados para o tratamento da COVID-19 fora dos ensaios clínicos randomizados bem desenhados.
O efeito dos antibióticos com potenciais propriedades antivirais e anti-inflamatórias está sendo investigado em ensaios clínicos como tratamento para COVID-19. O uso de antibióticos segue a intenção de tratar a doença viral e não primariamente para tratar coinfecções bacterianas de indivíduos com COVID-19. É necessária uma compreensão completa das evidências atuais sobre a eficácia e segurança dos antibióticos como tratamentos antivirais para a COVID-19, com base em ensaios clínicos randomizados (ECRs).
Para avaliar a eficácia e segurança dos antibióticos em comparação entre si, nenhum tratamento, tratamento padrão sozinho, placebo ou qualquer outra intervenção ativa com eficácia comprovada para o tratamento de pacientes ambulatoriais e internados com COVID-19.
Pesquisamos o Cochrane COVID-19 Study Register (incluindo MEDLINE, Embase, ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP, medRxiv, CENTRAL), Web of Science e WHO COVID-19 Global literature sobre doença por coronavírus para identificar estudos concluídos e em andamento até 14 de junho de 2021 .
Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que compararam antibióticos entre si, nenhum tratamento, apenas tratamento padrão, placebo ou outra intervenção comprovada, para tratamento de pessoas com COVID-19 confirmada, independentemente da gravidade da doença, tratadas em ambiente hospitalar ou ambulatorial.
As cointervenções tinham que ser as mesmas nos dois braços do estudo. Excluímos estudos que comparavam antibióticos a outras intervenções farmacológicas com eficácia não comprovada.
Avaliamos o risco de viés dos desfechos primários usando a ferramenta da Cochrane de risco de viés (ROB 2) para ECRs. Usamos o GRADE para avaliar a certeza da evidência para os seguintes desfechos primários: 1. tratar pacientes internados com COVID-19 moderada a grave: mortalidade, piora clínica definida como nova necessidade de intubação ou óbito, melhora clínica definida como alta com vida, qualidade de vida, eventos adversos adversos e eventos adversos graves, e arritmias cardíacas; 2. tratar pacientes ambulatoriais com COVID-19 assintomático ou leve: mortalidade, piora clínica definida como internação hospitalar ou óbito, melhora clínica definida como resolução de sintomas, qualidade de vida, eventos adversos e eventos adversos graves e arritmias cardíacas.
Incluímos 11 estudos com 11.281 participantes com idade média de 54 anos que investigaram antibióticos em comparação com placebo, tratamento padrão sozinho ou outro antibiótico. Não foi encontrado nenhum estudo comparando antibióticos à uma intervenção com eficácia comprovada. Todos os estudos investigaram a azitromicina, dois estudos investigaram outros antibióticos em comparação com a azitromicina. Sete estudos investigaram pacientes internados com COVID-19 moderada a grave e quatro investigaram casos leves da COVID-19 em ambiente ambulatorial. Oito estudos tiveram um desenho aberto, dois foram cegados com um controle placebo e um não relatou cegamento. Identificamos 19 estudos em andamento e 15 estudos aguardando classificação, aguardando a publicação de resultados ou esclarecimento de inconsistências.
Dos 30 resultados de estudos que contribuíram para os desfechos primários dos estudos incluídos, 17 foram avaliados no geral como de baixo risco e 13 como algumas preocupações de viés. Apenas os estudos que investigaram a azitromicina relataram dados elegíveis para os desfechos primários priorizados. As doses de azitromicina e a duração do tratamento variaram entre os estudos incluídos.
Azitromicina para o tratamento da COVID-19 em comparação com placebo ou tratamento padrão sozinho em pacientes internados
Temos certeza de que a azitromicina tem pouco ou nenhum efeito sobre a mortalidade por todas as causas no dia 28 em comparação com o tratamento padrão sozinho (risco relativo (RR) 0,98; intervalo de confiança (IC) de 95% 0,90 a 1,06; 8.600 participantes; 4 estudos; evidência de alta certeza). A azitromicina provavelmente tem pouco ou nenhum efeito na piora clínica ou morte no dia 28 (RR 0,95; IC 95% 0,87 a 1,03; 7.311 participantes; 1 estudo; evidência de certeza moderada), na melhora clínica no dia 28 (RR 0,96; 95% IC 0,84 a 1,11; 8.172 participantes; 3 estudos; evidência de certeza moderada), sobre eventos adversos graves durante o período do estudo (RR 1,11; IC 95% 0,89 a 1,40; 794 participantes; 4 estudos; evidência de certeza moderada) e arritmias cardíacas durante o período do estudo (RR 0,92; IC 95% 0,73 a 1,15; 7.865 participantes; 4 estudos; evidência de certeza moderada) em comparação com placebo ou tratamento padrão sozinho. A azitromicina pode aumentar ligeiramente quaisquer eventos adversos durante o período do estudo (RR 1,20; IC 95% 0,92 a 1,57; 355 participantes; 3 estudos; evidência de baixa certeza) em comparação com o tratamento padrão sozinho. Nenhum estudo apresentou dados sobre qualidade de vida até 28 dias.
Azitromicina para o tratamento da COVID-19 em comparação com placebo ou tratamento padrão sozinho em pacientes ambulatoriais
A azitromicina pode ter pouco ou nenhum efeito em comparação ao placebo ou ao tratamento padrão sozinho na mortalidade por todas as causas no dia 28 (RR 1,00; IC 95% 0,06 a 15,69; 876 participantes; 3 estudos; evidência de baixa certeza), na admissão ao hospital ou morte em 28 dias (RR 0,94; IC 95% 0,57 a 1,56; 876 participantes; 3 estudos; evidência de baixa certeza) e na resolução dos sintomas no dia 14 (RR 1,03; IC 95% 0,95 a 1,12; 138 participantes; 1 estudo; evidência de baixa certeza). Não temos certeza se a azitromicina aumenta ou reduz os eventos adversos graves em comparação com o placebo ou apenas com o tratamento padrão (0 participantes apresentaram eventos adversos graves; 454 participantes; 2 estudos; evidência de certeza muito baixa). Nenhum estudo relatou eventos adversos, arritmias cardíacas durante o período do estudo ou qualidade de vida em até 28 dias.
Azitromicina para o tratamento da COVID-19 em comparação com quaisquer outros antibióticos em pacientes internados e ambulatoriais
Um estudo comparou a azitromicina à lincomicina em pacientes internados, mas não relatou nenhum desfecho primário.
Outro estudo comparou a azitromicina à claritromicina em pacientes ambulatoriais, mas não relatou nenhum desfecho relevante para esta revisão.
Tradução do Cochrane Brazil (Aline Rocha). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br