บทนำ
โรคเบาหวานชนิดที่ 2 เป็นโรคที่จำเป็นต้องใช้ยาลดระดับน้ำตาลในเลือดมากขึ้นเรื่อยๆ เพื่อคุมระดับ glycosylated haemoglobin A1c (HbA1c) ให้ได้ตามที่แนะนำ ซึ่งค่า HbA1c จะบ่งบอกระดับน้ำตาลในเลือดในช่วงสองถึงสามเดือนที่ผ่านมา และท้ายที่สุดผู้ป่วยหลายคนจำเป็นต้องได้รับการฉีดอินซูลิน ซึ่งมักจะเป็นการฉีด human basal insulin วันละหนึ่งหรือสองครั้ง Basal insulins เป็นอินซูลินที่ออกฤทธิ์ยาวและใช้เวลานานกว่าจะเริ่มออกฤทธิ์ซึ่งจะครอบคลุมความต้องการอินซูลินพื้นฐานของร่างกาย ส่วนอินซูลินชนิดออกฤทธิ์เร็วจะใช้พร้อมกับมื้ออาหาร ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของการรักษาด้วยอินซูลินคือ ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ (hypoglycaemia) และน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น อินซูลินสังเคราะห์ชนิดใหม่ที่เรียกว่า อินซูลินแอนะล็อกออกฤทธิ์ยาวพิเศษ (Ultra long-acting insulin-analogue) ได้ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อลดผลข้างเคียงและช่วยให้สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ดีขึ้น
คำถามของการทบทวนวรรณกรรม
ผู้วิจัยต้องการเปรียบเทียบผลของการรักษาด้วยอินซูลินแอนะล็อกออกฤทธิ์ยาวพิเศษ กับอินซูลิน NPH (neutral protamine Hagedorn หรือ human isophane insulin)
ช่วงเวลาที่สืบค้น
งานวิจัยที่มีจนถึงวันที่ 5 พฤศจิกายน 2019
ความเป็นมา
ยังไม่เป็นที่ชัดเจนว่าอินซูลินแอนะล็อกออกฤทธิ์ยาวพิเศษจะมีประโยชน์มากกว่าหรือเป็นอันตรายน้อยกว่าเพียงใดเมื่อเทียบกับอินซูลิน NPH
ลักษณะของการศึกษา
ผู้วิจัยได้รวบรวมการศึกษาที่เข้าเกณฑ์ได้ 24 การศึกษา ซึ่งทั้งหมดเป็น randomised controlled trial (RCT, การศึกษาทางคลินิกที่ผู้เข้าร่วมจะถูกสุ่มให้อยู่ในหนึ่งหรือสองกลุ่มการศึกษาหรือมากกว่า) มี 16 การศึกษา ที่เปรียบเทียบอินซูลิน glargine ที่ออกฤทธิ์ยาวกับอินซูลิน NPH และ 8 การศึกษาที่เปรียบเทียบอินซูลิน detemir ที่ออกฤทธิ์ยาวกับอินซูลิน NPH ในการศึกษาเหล่านี้ มีผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จำนวน 3419 คนที่ถูกสุ่มให้ได้รับอินซูลิน glargine และ 1321 คนที่ได้รับอินซูลิน detemir ระยะเวลาของการศึกษาอยู่ระหว่าง 24 สัปดาห์ถึง 5 ปี
ผลลัพธ์ที่สำคัญ
อินซูลินแต่ละชนิดสามารถคุมระดับ HbA1c ได้ใกล้เคียงกัน
การรักษาด้วยอินซูลิน glargine หรืออินซูลิน detemir แทนการใช้อินซูลิน NPH ทำให้การเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำน้อยลง และการรักษาด้วยอินซูลิน detemir ยังช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างรุนแรงได้ อย่างไรก็ตาม ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างรุนแรงเกิดขึ้นน้อยมากในการศึกษาเหล่านี้ โดยเกิดขึ้นน้อยกว่า 1 ใน 100 คนที่ได้รับการรักษาด้วยอินซูลิน detemir และประมาณ 1 ใน 100 คนที่ได้รับการรักษาด้วยอินซูลิน NPH หมายความว่า ประมาณ 1 ใน 100 คนที่ได้รับอินซูลิน detemir แทนอินซูลิน NPH จึงจะได้รับประโยชน์ดังกล่าว
ข้อมูลเกี่ยวกับภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน (เช่น โรคหัวใจ, โรคไต, ความเสียหายต่อจอประสาทตา และการเสียแขนขา), การเสียชีวิตจากสาเหตุใดๆ และคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพนั้นไม่ค่อยมีรายงาน บางการศึกษาไม่ได้ชี้ให้เห็นความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างอินซูลินแอนะล็อกและอินซูลิน NPH
ไม่พบความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างอินซูลินแอนะล็อกและอินซูลิน NPH ในแง่การเกิดผลข้างเคียงหรือน้ำหนักตัวที่เพิ่มขึ้น
ไม่มีการศึกษาใดที่รายงานเกี่ยวกับผลกระทบทางเศรษฐกิจและสังคม (เช่น ค่าใช้จ่ายในการรักษาพยาบาล, การขาดงาน, การรับประทานยา)
ความน่าเชื่อถือของหลักฐาน
ในหลายการศึกษาพบว่ามีการกำหนดเป้าหมายของระดับน้ำตาลในเลือดและค่า HbA1C ที่ต่ำมาก อย่างไรก็ตาม ในความเป็นจริงแพทย์มักแนะนำระดับเป้าหมายที่สูงขึ้นสำหรับผู้ที่เป็นโรคเบาหวานประเภท 2 มานาน, ผู้ที่มีโรคหัวใจหรือโรคหลอดเลือดสมอง หรือผู้ที่มีอายุมาก เพื่อให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำน้อยครั้งลง และจำเป็นต้องเปลี่ยนมาใช้อินซูลินแอนะล็อกแทนที่อินซูลิน NPH ในผู้ป่วยจำนวนมากจึงจะเห็นผลการป้องกันภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำในผู้ป่วยหนึ่งคนได้ ดังนั้น ผลการศึกษาที่เกิดขึ้นจึงนำไปใช้ได้เฉพาะกับผู้ที่คุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ต่ำตามเป้าหมายเท่านั้น
ในการศึกษาจำนวนมาก พบว่าเป็นการยากที่จะปรับขนาดอินซูลิน NPH ให้พอดีได้ อย่างไรก็ตาม แพทย์จะพยายามปรับขนาดอินซูลินให้เหมาะสมอยู่แล้วในชีวิตประจำวัน ดังนั้นเป็นไปได้ว่าประโยชน์ของอินซูลินแอนะล็อกจะน้อยกว่าที่คาด
ระยะเวลาศึกษาในการศึกษาทั้งหมดยกเว้น 1 การศึกษาใช้เวลา 12 เดือนหรือน้อยกว่า ซึ่งภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานจะเกิดขึ้นก็ต่อเมื่อผ่านไปหลายปีแล้ว ดังนั้น การศึกษาส่วนใหญ่จึงไม่สามารถตอบคำถามสำคัญได้ว่า การรักษาด้วยอินซูลินที่แตกต่างกันมีผลต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานหรือไม่ ซึ่งหมายความว่า ยังไม่พบความแตกต่างที่ชัดเจนของอินซูลินแอนะล็อกในแง่การลดการเกิดภาวะแทรกซ้อนเมื่อเทียบกับอินซูลิน NPH
การศึกษาทั้งหมดล้วนพบปัญหาระหว่างศึกษา
โดยสรุป อินซูลิน glargine และอินซูลิน detemir เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำน้อยครั้งกว่าเมื่อเทียบกับอินซูลิน NPH ในขณะที่คุมระดับ HbA1c ได้ไม่แตกต่างกัน และการรักษาด้วยอินซูลิน detemir ยังช่วยลดอุบัติการณ์การเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างรุนแรงได้ อย่างไรก็ตาม จำนวนครั้งที่เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างรุนแรงนั้นมีน้อยมาก และค่า absolute risk reducing อยู่ในระดับต่ำ หมายความว่า ประมาณ 1 ใน 100 คนที่ได้รับอินซูลิน detemir แทนอินซูลิน NPH จึงจะได้รับประโยชน์ดังกล่าว
การศึกษาที่รวบรวมมาได้ใช้เป้าหมายระดับน้ำตาลในเลือดและค่า HbA1c ที่ต่ำใกล้เคียงกับค่าปกติมาก ดังนั้น ผลลัพธ์จากการศึกษาเหล่านี้จึงใช้ได้กับผู้ที่สามารถคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ต่ำตามเป้าหมายเท่านั้น อย่างไรก็ดี แนวทางการรักษาปัจจุบันแนะนำให้ลดความเข้มงวดในการคุมระดับน้ำตาลในเลือดสำหรับผู้ป่วยเบาหวานประเภท 2 ส่วนใหญ่ (เช่น ผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด, มีประวัติเบาหวานประเภท 2 มานานซึ่งเสี่ยงต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ, หรือผู้สูงอายุ) นอกจากนี้ จากหลักฐานที่มีความน่าเชื่อถือต่ำและการออกแบบการทดลองที่ไม่สอดคล้องกับการรักษาทางคลินิกในปัจจุบัน หมายความว่า ยังไม่ชัดเจนว่าผลลัพธ์ที่เห็นจากการทดลองจะเกิดขึ้นจริงในการรักษาทางคลินิกปัจจุบัน และการทดลองส่วนใหญ่ไม่ได้รายงานผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย
จากหลักฐานในปัจจุบัน พบว่าประโยชน์ของยาลดระดับน้ำตาลในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 นั้นยังขัดแย้งกันอยู่ ในขณะที่ the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) พบว่าการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่เข้มงวดจะเกิดประโยชน์ สวนทางกับการศึกษาอื่น ๆ เช่น the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) ที่พบว่าการคุมน้ำตาลแบบเข้มข้นให้ใกล้เคียงปกติจะเกิดอันตรายมากกว่าประโยชน์ นอกจากนี้ หลายการศึกษายังแสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่แตกต่างกันสำหรับยาลดระดับน้ำตาลในเลือดต่างชนิดกันโดยไม่คำนึงถึงระดับน้ำตาลในเลือดที่คุมได้ ด้วยเหตุนี้ ข้อสรุปที่ชัดเจนเกี่ยวกับผลของการรักษาที่จะส่งผลต่อการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย จึงไม่สามารถสรุปได้จากการคุมน้ำตาลในเลือดเพียงอย่างเดียว ตามทฤษฎีแล้ว การใช้อินซูลินแอนะล็อกแบบใหม่อาจส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่หลอดเลือดน้อยลง
เพื่อเปรียบเทียบผลของการรักษาในระยะยาวด้วย อินซูลินแอนะล็อกออกฤทธิ์ยาวพิเศษ (อินซูลิน glargine U100 และ U300, อินซูลิน detemir และอินซูลิน degludec) กับอินซูลิน NPH (neutral protamine Hagedorn, human isophane insulin) ในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2
ผู้วิจัยได้สืบค้นการศึกษาในฐานข้อมูล CENTRAL, MEDLINE, Embase, ICTRP Search Portal และ ClinicalTrials.gov และวันที่ค้นหาครั้งล่าสุดคือ 5 พฤศจิกายน 2019 ยกเว้นฐานข้อมูล Embase ที่ค้นหาล่าสุดเมื่อ 26 มกราคม 2017 โดยไม่มีข้อจำกัดด้านภาษา
ผู้วิจัยได้รวมการศึกษาแบบ randomised controlled trials (RCTs) ที่เปรียบเทียบผลของการรักษาด้วยอินซูลินแอนะล็อกออกฤทธิ์ยาวพิเศษกับอินซูลิน NPH ในผู้ใหญ่ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2
ผู้วิจัยสองคนได้คัดเลือกการศึกษา ประเมินความเสี่ยงของอคติ และประเมินความน่าเชื่อถือของหลักฐานโดยใช้วิธี GRADE อย่างเป็นอิสระต่อัน และผลของการศึกษาเหล่านั้นจะถูกวิเคราะห์รวมกันโดยใช้วิธี random-effects meta-analyses.
ผู้วิจัยค้นพบการศึกษา RCT 24 การศึกษา ซึ่งในจำนวนนี้ มี 16 การศึกษา ที่เปรียบเทียบอินซูลิน glargine กับอินซูลิน NPH และ 8 การศึกษา ที่เปรียบเทียบอินซูลิน detemir กับอินซูลิน NPH โดยมีผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จำนวน 3419 คนที่ถูกสุ่มให้ได้รับอินซูลิน glargine และ 1321 คนที่ได้รับอินซูลิน detemir ระยะเวลาของการศึกษาอยู่ในช่วง 24 สัปดาห์ถึง 5 ปี สำหรับการศึกษาที่เปรียบเทียบอินซูลิน glargine กับอินซูลิน NPH; ค่าเป้าหมายของระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร อยู่ระหว่าง 4.0 mmol/L ถึง 7.8 mmol/L (72 mg/dL ถึง 140 mg/dL), ค่าเป้าหมายของระดับน้ำตาลในเลือดตอนกลางคืนอยู่ระหว่าง 4.4 mmol/L ถึง 6.6 mmol/L (80 mg/dL ถึง 120 mg/dL) และค่าเป้าหมายของระดับน้ำตาลในเลือดหลังมื้ออาหาร <10 mmol/L (180 mg/dL) ระดับน้ำตาลในเลือดและฮีโมโกลบินไกลโคไซเลต A1c (HbA1c) สำหรับการศึกษาที่เปรียบเทียบอินซูลิน detemir กับอินซูลิน NPH มีค่าเป้าหมายของระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร (FBG) อยู่ระหว่าง 4.0 mmol/L ถึง 7.0 mmol/L (72 mg/dL ถึง 126 mg/dL), ค่าเป้าหมายของระดับน้ำตาลในเลือดตอนกลางคืนอยู่ระหว่าง 4.0 mmol/L ถึง 7.0 mmol/L (72 mg/dL ถึง 126 mg/dL), ค่าเป้าหมายของระดับน้ำตาลในเลือดหลังมื้ออาหารอยู่ระหว่าง <6.7 mmol/L (120 mg/dL) ถึง <10 mmol/L (180 mg/dL), ค่าเป้าหมายของระดับ HbA1c อยู่ที่ 5.8% ถึง <6.4%
การศึกษาทั้งหมดมีความเสี่ยงของการมีอคติไม่ชัดเจนหรือมีความเสี่ยงสูงในหลายๆ ด้านตามการประเมิน risk of bias
โดยรวมแล้วอินซูลิน glargine และอินซูลิน detemir เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำน้อยครั้งกว่าเมื่อเทียบกับอินซูลิน NPH และคุมระดับ HbA1c ได้พอกันกับอินซูลิน NPH
อินซูลิน glargine เมื่อเทียบกับอินซูลิน NPH มีค่า risk ratio (RR) 0.68 สำหรับการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำขั้นรุนแรง (95% confidence interval (CI) 0.46 ถึง 1.01; P = 0.06; absolute risk reduction (ARR) –1.2%, 95% CI –2.0 ถึง 0; 14 การศึกษา, ผู้เข้าร่วม 6164 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นต่ำมาก) และมีค่า RR 0.75 สำหรับภาวะน้ำตาลในเลือดที่ต้องเฝ้าระวัง (95% CI 0.52 ถึง 1.09; P = 0.13; ARR –0.7%, 95% CI –1.3 ถึง 0.2; 10 การศึกษา, ผู้เข้าร่วม 4685 คน; หลักฐานมีความน่าเชื่อมั่นต่ำ) นอกจากนี้อินซูลิน glargine ยังช่วยลดอุบัติการณ์ของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำที่ได้รับการตรวจยืนยันและภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำในเวลากลางคืนที่ได้รับการตรวจยืนยัน
อินซูลิน detemir เมื่อเทียบกับอินซูลิน NPH มีค่า risk ratio (RR) 0.45 สำหรับการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำขั้นรุนแรง (95% CI 0.17 ถึง 1.20; P = 0.11; ARR –0.9%, 95% CI –1.4 ถึง 0.4; 5 การศึกษา, ผู้เข้าร่วม 1804 คน; หลักฐานมีความน่าเชื่อมั่นต่ำมาก) และมีค่า Peto odds ratio 0.16 สำหรับภาวะน้ำตาลในเลือดที่ต้องเฝ้าระวัง (95% CI 0.04 ถึง 0.61; P = 0.007; ARR –0.9%, 95% CI –1.1 ถึง –0.4; 5 การศึกษา, ผู้เข้าร่วม 1777 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นต่ำ) นอกจากนี้อินซูลิน detemir ยังช่วยลดอุบัติการณ์ของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำที่ได้รับการตรวจยืนยันและภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำในเวลากลางคืนที่ได้รับการตรวจยืนยัน
การรายงานเกี่ยวกับผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย เช่น การเสียชีวิตจากสาเหตุใดๆ, ภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน, คุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพ, และผลกระทบทางเศรษฐกิจและสังคมยังไม่เพียงพอในการทดลองเกือบทั้งหมดที่นำเข้ามา สำหรับผลลัพธ์บางส่วนที่นำมาวิเคราะห์ได้ พบว่าไม่มีความแตกต่างระหว่างการรักษาด้วยอินซูลิน glargine หรือ detemir เทียบกับการรักษาด้วยอินซูลิน NPH และไม่พบความแตกต่างที่ชัดเจนในแง่น้ำหนักตัวที่เพิ่มขึ้น
อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เกิดขึ้นพอๆ กันระหว่างผู้ที่ได้รับอินซูลิน glargine หรือ detemir และผู้ที่ได้รับอินซูลิน NPH
ผู้วิจัยไม่พบการศึกษาที่เปรียบเทียบอินซูลิน glargine U300 หรืออินซูลิน degludec กับอินซูลิน NPH
ผู้แปล นพ.จักรพงศ์ รู้ปิติวิริยะ วันที่ 19 ธันวาคม 2020