ความเป็นมา
โรคหอบหืดเป็นภาวะที่ส่งผลต่อทางเดินหายใจ (ท่อนำอากาศเข้าและออกจากปอด) เมื่อผู้ป่วยโรคหอบหืดสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นหอบ ทางเดินหายใจจะระคายเคืองและกล้ามเนื้อรอบผนังของทางเดินหายใจจะหดเกร็ง ทำให้ทางเดินหายใจแคบลง (bronchoconstriction) และเยื่อบุของทางเดินหายใจจะอักเสบและบวม บางครั้งมีเมือกหรือเสมหะเหนียวขึ้น ซึ่งจะทำให้ทางเดินหายใจยิ่งแคบลง ปฏิกิริยาเหล่านี้ทำให้ทางเดินหายใจตีบลงและระคายเคือง จนหายใจลำบาก และเกิดอาการไอ หายใจมีเสียงหวีด หายใจสั้นถี่ และแน่นหน้าอก ผู้ที่เป็นโรคหอบหืดมักได้คำแนะนำให้ใช้ inhaled steroids เพื่อรักษาอาการอักเสบ แต่ถ้าโรคหอบหืดยังไม่สามารถควบคุมได้ แนวทางการรักษาทางคลินิก (clinical guidelines) ในปัจจุบันสำหรับผู้ที่เป็นโรคหอบหืดแนะนำให้ใช้ยาเพิ่มเติม กลยุทธ์ทั่วไปในสถานการณ์เหล่านี้คือการใช้ยาขยายหลอดลมชนิดออกฤทธิ์ยาว (long-acting beta-agonist): formoterol หรือ salmeterol ซึ่ง long-acting beta-agonist คือยาสูดดมที่ขยายทางเดินหายใจ (bronchodilator) ทำให้หายใจได้ง่ายขึ้น สามารถผสมสเตียรอยด์ชนิดสูดดม (inhaled steroids) เข้าไปใน bronchodilator เหล่านี้ ในเครื่องดูดพ่นเดียวกัน มีการใช้ inhaled steroids หลายชนิดผสมกับ formoterol หรือ salmeterol
เราทราบจาก Cochrane Reviews ก่อนหน้านี้ว่า มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงเพิ่มขึ้นเล็กน้อย (เช่น อาการหอบหืดกำเริบรุนแรง และอาการที่คุกคามถึงชีวิตอื่นๆ) เมื่อใช้ formoterol หรือ salmeterol อย่างต่อเนื่อง โดยไม่มี inhaled steroids แต่การเพิ่มขึ้นนี้ ไม่เห็นเมื่อใช้ยาเหล่านี้ผสมกับ inhaled steroids ในเครื่องดูดพ่นเดียวกัน การทบทวนวรรณกรรมนี้ ค้นหาข้อมูลจากการศึกษาทดลองที่เปรียบเทียบการรักษาทั้งสองแบบ (salmeterol/inhaled corticosteroid เปรียบเทียบกับ formoterol/inhaled corticosteroid) เพื่อดูว่าเราจะสามารถบอกได้ไหมว่ายาชนิดใดปลอดภัยกว่า
ลักษณะของการศึกษา
เราค้นหาการศึกษาทดลองในเดือนกุมภาพันธ์ 2021 รวมการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม 23 รายการ เปรียบเทียบ formoterol/inhaled corticosteroids กับ salmeterol/inhaled corticosteroids การศึกษา 21 รายการ มีผู้เข้าร่วมทั้งผู้ใหญ่และวัยรุ่นรวม 11,572 คน ผู้มีอายุน้อยในการศึกษา 21 รายการนี้ มีอายุหลากหลายตั้งแต่ 12 ถึง 16 หรือ 18 ปี การศึกษา 8 รายการ (ผู้ใหญ่ 7730 คน) เปรียบเทียบระหว่าง formoterol/budesonide กับ salmeterol/fluticasone การใช้สูตร formoterol/inhaled corticosteroid อื่นๆ เปรียบเทียบกับ salmeterol/fluticasone มีจำนวนน้อยกว่า (ผู้ใหญ่ 1472, 1126 และ 1075 คน) มีผู้ใหญ่เพียง 229 คนในการศึกษาเปรียบเทียบ formoterol/budesonide กับ salmeterol/budesonide มีการศึกษา 2 รายการที่ทำการศึกษาในเด็ก 723 คน; ช่วงอายุในการศึกษาเหล่านี้คือ 4 ถึง 12 และ 5 ถึง 12; ทั้งสองเปรียบเทียบ formoterol/fluticasone กับ salmeterol/fluticasone inhalers
ผลลัพธ์สำคัญ
ไม่พบความแตกต่างที่แน่นอนระหว่าง formoterol/inhaled corticosteroids และ salmeterol/inhaled corticosteroids ไม่ว่าที่ทำให้เกิดการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุหรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงแต่ไม่เสียชีวิตทั้งเกี่ยวโรคหอบหืดและจากเหตุอื่นทั้งหมด ไม่มีรายงานการเสียชีวิตจากโรคหอบหืด การศึกษาที่รวบรวมมานี้มีผู้เข้าร่วมมากพอที่จะประเมินประโยชน์ของการรักษา แต่ไม่มากเพียงพอที่จะสามารถเปรียบเทียบความปลอดภัยของการรักษาเหล่านี้
คุณภาพของหลักฐาน
โดยทั่วไป การศึกษาทดลองที่รวบรวมมานั้นมีอคติในระดับต่ำ แต่มีอุบัติการณ์การตายและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงจำนวนน้อย ซึ่งลดทอนความแน่นอนของหลักฐานสำหรับผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน คุณภาพของหลักฐานสำหรับการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงแต่ไม่เสียชีวิตจากทุกสาเหตุถูกจัดให้อยู่ในระดับต่ำและปานกลางตามลำดับ คุณภาพของหลักฐานในเรื่องเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับโรคหอบหืดแตกต่างกันไป ตั้งแต่ต่ำไปจนถึงต่ำมาก เนื่องจากมีเหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคหอบหืดจำนวนน้อยและขาดการประเมินสาเหตุของเหตุการณ์อย่างอิสระ
ข้อสรุป
เราไม่พบหลักฐานในเรื่องความปลอดภัย ที่จะส่งผลต่อการเลือกยาผสมของ salmeterol หรือ formoterol ที่ใช้สำหรับการรักษาต่อเนื่อง ในผู้ใหญ่และเด็กที่เป็นโรคหอบหืด
โดยรวมแล้ว สำหรับทั้งเด็กและผู้ใหญ่ หลักฐานไม่เพียงพอที่จะแสดงว่าการใช้ formoterol อย่างต่อเนื่องร่วมกับ budesonide, beclomethasone, fluticasone หรือ mometasone มีความปลอดภัยที่แตกต่างจากการใช้ salmeterol อย่างต่อเนื่องร่วมกับ fluticasone หรือ budesonide มีรายงานการเสียชีวิต 5 ราย ในการศึกษาทั้งหมด และไม่มีผู้เสียชีวิตจากโรคหอบหืด ข้อมูลนี้ไม่เพียงพอที่จะให้ข้อสรุปที่แน่ชัดเกี่ยวกับ ความเสี่ยงที่สัมพันธ์กับการเสียชีวิต (relative risks of mortality) จากยาผสม formoterol เปรียบเทียบกับยาผสม salmeterol หลักฐานเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงแต่ไม่เสียชีวิตทุกสาเหตุบ่งชี้ว่า แทบจะไม่มีความแตกต่างระหว่างยาสูดพ่น formoterol/budesonide และ salmeterol/fluticasone อย่างไรก็ตาม เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์จากยาผสม formoterol สูตรอื่นๆ มีน้อยเกินไปที่จะสรุปได้ มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงแต่ไม่เสียชีวิตเพียง 46 เหตุการณ์ที่คิดว่าเกี่ยวข้องกับโรคหอบหืด จากจำนวนที่น้อยและไม่มีการประเมินผลลัพธ์ที่เป็นอิสระ ทำให้มีความเชื่อมั่นต่ำมากสำหรับผลลัพธ์นี้
เราไม่พบหลักฐานของปัญหาด้านความปลอดภัยที่จะส่งผลต่อการเลือกระหว่างยาผสม salmeterol และ formoterol ที่ใช้สำหรับการรักษาต่อเนื่อง ในผู้ใหญ่และเด็กที่เป็นโรคหอบหืด
โรคหอบหืดมีการอักเสบเรื้อรังของทางเดินหายใจและอาการหอบหืดกำเริบจะทำให้มีอาการหายใจหวีด แน่นหน้าอกและไอ การรักษาด้วยยาดูดพ่นสเตียรอยด์ (inhaled steroids) และยาขยายหลอดลม (bronchodilators) ทำให้สามารถควบคุมอาการได้ดี ป้องกันโรคแทรกซ้อนและเพิ่มคุณภาพชีวิต อย่างไรก็ตาม จาก Cochrane Reviews ก่อนหน้านี้ พบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยหอบหืดเรื้อรังที่ใช้ยาขยายหลอดลมชนิดออกฤทธิ์ยาว (long-acting beta₂-agonists) อย่างต่อเนื่อง ทั้งยา formoterol และ salmeterol เมื่อเทียบกับยาหลอก (placebo) การเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในการศึกษาทดลองนั้นๆ ไม่มีการสุ่มผู้เข้าร่วมการศึกษา และไม่มีการใช้ยา formoterol หรือ salmeterol ชนิดที่ผสมกับ inhaled corticosteroid ช่วงความเชื่อมั่น (confidence intervals) ที่กว้างเกินกว่าที่จะทำให้แน่ใจว่า การใช้ inhaled corticosteroid ผสมกับ long-acting beta₂-agonists จะปลอดภัย อีกทั้งการศึกษาทดลองเหล่านั้นมีผู้เข้าร่วมและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงไม่มากพอ ที่จะทำให้สามารถตัดสินใจได้อย่างชัดเจนเกี่ยวกับความปลอดภัยของการใช้ยาผสม
เพื่อประเมินความเสี่ยงของการเสียชีวิตและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงแต่ไม่เสียชีวิต ในการศึกษาทดลองให้ผู้ป่วยที่เป็นโรคหอบหืดเรื้อรังใช้ยาต่อเนื่อง ระหว่างการสุ่มให้ formoterol/inhaled corticosteroid เปรียบเทียบกับ salmeterol/inhaled corticosteroid
เราค้นหาใน Cochrane Airways Register of Trials, CENTRAL, MEDLINE, Embase และทะเบียนการทดลอง 2 แหล่ง เพื่อค้นหารายงานของการศึกษาทดลองแบบสุ่มเพื่อรวมเข้าการทบทวนวรรณกรรม เราตรวจสอบเว็บไซต์ของผู้ผลิตและทะเบียนการทดลองทางคลินิก (clinical trial registers) สำหรับการทดลองที่ไม่ได้ตีพิมพ์เผยแพร่ รวมถึงคำร้องที่ยื่นต่อสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA: Food and Drug Administration) ที่เกี่ยวข้องกับ formoterol และ salmeterol การค้นหาล่าสุดคือวันที่ 24 กุมภาพันธ์ 2021
เรารวมการทดลองทางคลินิกที่มีกลุ่มควบคุมแบบคู่ขนาน ที่รวบรวมผู้ป่วยโรคหอบหืดทุกวัยและทุกระดับความรุนแรง ให้รับการรักษาต่อเนื่องด้วย formoterol เทียบกับ salmeterol (ร่วมกับการสุ่มใช้ inhaled corticosteroid) เป็นระยะเวลาอย่างน้อย 12 สัปดาห์
ผู้ทบทวน 2 คนทำงานอย่างอิสระ ในการคัดเลือกการทดลองเข้าในการทบทวนวรรณกรรม ดึงข้อมูลผลลัพธ์จากเอกสารที่ตีพิมพ์และทะเบียนการศึกษาวิจัย และใช้วิธี GRADE เพื่อประเมินความเชื่อมั่นต่อผลลัพธ์ เราค้นหาข้อมูลที่ไม่ได้ตีพิมพ์เผยแพร่ในเรื่องอัตราการเสียชีวิตและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงจากผู้สนับสนุนการศึกษาและผู้เขียน ผลลัพธ์หลักคือการเสียชีวิตทุกกรณีและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงแต่ไม่เสียชีวิต เราเลือกที่จะไม่คำนวณผลลัพธ์โดยเฉลี่ยของ formoterol/inhaled steroid เนื่องจากมีความหลากหลายทั้งในขนาดยาและชนิดอุปกรณ์ เกินกว่าที่ถือว่าจะเป็นผลของกลุ่มเดียวกันได้
การศึกษาในผู้ใหญ่และวัยรุ่น 21 รายการ มีผู้เข้าร่วม 11,572 คน และการศึกษาในเด็ก 2 รายการ มีผู้เข้าร่วม 723 คน มีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์การทบทวนวรรณกรรม การศึกษา 2 รายการ ไม่มีข้อมูล ดังนั้นจึงไม่รวมอยู่ในการวิเคราะห์ ในบรรดาการศึกษาในผู้ใหญ่และวัยรุ่น มีการศึกษา 7 รายการ เปรียบเทียบ formoterol/budesonide กับ salmeterol/fluticasone (N = 7764), การศึกษา 6 รายการ เปรียบเทียบ formoterol/beclomethasone กับ salmeterol/fluticasone (N = 1923), การศึกษา 2 รายการ เปรียบเทียบ formoterol/mometasone กับ salmeterol/fluticasone (N = 1126) , การศึกษา 2 รายการ เปรียบเทียบ formoterol/fluticasone กับ salmeterol/fluticasone (N = 790) และ การศึกษา 1 รายการเปรียบเทียบ formoterol/budesonide กับ salmeterol/budesonide (N = 229)
ทั้งหมด มีรายงานผู้เสียชีวิต 5 รายในผู้ใหญ่ โดยไม่มีรายใดที่คิดว่าเกี่ยวข้องกับโรคหอบหืด ความเชื่อมั่นของหลักฐานเรื่องการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุอยู่ในระดับต่ำ เนื่องจากมีผู้เสียชีวิตไม่มากพอที่จะให้ข้อสรุปที่แม่นยำใดๆ เกี่ยวกับความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากการใช้ยาผสม formoterol เทียบกับยาผสม salmeterol
โดยรวมแล้ว ผู้ใหญ่ 201 คน รายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงแต่ไม่เสียชีวิต ในการศึกษาเปรียบเทียบ formoterol/budesonide กับ salmeterol/fluticasone พบ 77 คน ในกลุ่มที่ได้รับ formoterol และ 68 คน ในกลุ่มที่ได้รับ salmeterol ที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Peto odds Ratio (OR) 1.14, 95% CI (confidence interval) 0.82 ถึง 1.59; ผู้เข้าร่วม 5935 คน, 7 การศึกษา; หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง) ในการศึกษา formoterol/beclomethasone มีผู้ใหญ่ 12 คนในกลุ่มที่ได้รับ formoterol และ 13 คนในกลุ่มที่ได้รับ salmeterol ที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Peto OR 0.94, 95% CI 0.43 ถึง 2.08; ผู้เข้าร่วม 1941, 6 การศึกษา; หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง) ในการศึกษา formoterol/mometasone มีผู้ใหญ่ 18 คนในกลุ่มที่ได้รับ formoterol และ 11 คนในกลุ่มที่ได้รับ salmeterol ที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Peto OR 1.02, 95% CI 0.47 to 2.20; ผู้เข้าร่วม 1126, 2 การศึกษา; หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง) ในการศึกษา formoterol และ fluticasone ผู้ใหญ่ 1 คนในกลุ่มที่ได้รับ salmeterol มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Peto OR 0.05, 95% CI 0.00 ถึง 3.10; ผู้เข้าร่วม 293 คน, 2 การศึกษา; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำ) ในการศึกษา formoterol/budesonide เปรียบเทียบกับ salmeterol/budesonide มีผู้ใหญ่ 1 คนในกลุ่มที่ได้รับ formoterol มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Peto OR 7.45, 95% CI 0.15 ถึง 375.68; ผู้เข้าร่วม 229 คน, การศึกษา 1 เรื่อง; หลักฐานที่มีความเชื่อมั่นต่ำ)
มีผู้ใหญ่เพียง 46 คนเท่านั้น ที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับโรคหอบหืด ความเชื่อมั่นของหลักฐานอยู่ในระดับต่ำถึงต่ำมาก เนื่องจากมีเหตุการณ์จำนวนน้อยและไม่มีการประเมินสาเหตุอย่างเป็นอิสระ
มีการศึกษา 2 รายการ ที่ศึกษาในเด็ก เปรียบเทียบ formoterol/fluticasone กับ salmeterol/fluticasone ไม่มีรายงานการเสียชีวิตและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับโรคหอบหืดในการศึกษาเหล่านี้ มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงจากทุกสาเหตุ 4 เหตุการณ์: 3 เหตุการณ์ในกลุ่มที่ได้รับ formoterol และอีก 1 เหตุการณ์ในกลุ่มที่ได้รับ salmeterol (Peto OR 2.72, 95% CI 0.38 ถึง 19.46; ผู้เข้าร่วม 548 คน, 2 การศึกษา; หลักฐานที่มีความเชื่อมั่นต่ำ)
แปลโดย นายแพทย์โยธี ทองเป็นใหญ่ หน่วยโรคภูมิแพ้และภูมิคุ้มกัน ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา Dr. Yothi Tongpenyai MD., M.Sc.; Jul 21, 2021