系统综述问题
多奈哌齐对阿尔茨海默病痴呆患者有何影响(益处或伤害)？
研究背景
阿尔茨海默病是老年人群痴呆的最常见病因。随着疾病进展，患者将失去记忆、交流、清晰思考和日常生活活动能力。他们的行为也可能改变。重度阿尔茨海默病患者将失去自理能力。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗阿尔茨海默病的最常用药物，多奈哌齐就是其中一种。该药每天服一次，每次一片。
阿尔茨海默病患者的大脑变化之一是胆碱能神经元数量的减少。这些神经细胞利用一种名为乙酰胆碱的化学物质向其他细胞发出信号。乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐，通过阻断乙酰胆碱分解而发挥作用，这有可能改善痴呆症状。然而乙酰胆碱也存在于身体的其他部位，因此这类药物可能会产生副作用。
系统综述方法
本系统综述中，我们研究了多奈哌齐相关的证据，这些证据包括了服用至少12周的多奈哌齐与安慰剂(一种假药丸)或不同剂量的多奈哌齐的比较。研究必须是双盲随机的，也就是说随机决定受试者服用多奈哌齐还是安慰剂，受试者和研究人员均不知道试验进行期间他们接受了哪种治疗这是为了使对照尽可能的公平无偏倚。我们检索的研究截止到2017年5月。我们评估了所有纳入的研究的质量。在合理的情况下，我们综合分析研究的结果以期得到一个总体结果。
主要结果
我们纳入了30项研究，8257名受试者。在这些研究中，多数受试者为患有轻中度阿尔茨海默病的痴呆患者，但有9项研究的受试者为中重度痴呆。几乎所有的研究都持续了6个月或更短时间。大多数研究都是由多奈哌齐的制造商资助的。
我们发现，阿尔茨海默病患者连续6个月每天服用10毫克多奈哌齐，他们的认知功能(如思考和记忆)，日常活动能力，以及一个训练有素的研究员的整体印象上疗效略优于服用安慰剂的患者。我们并没有发现对行为和生活质量产生影响。
服用多奈哌齐的受试者相比服用安慰剂的受试者更易于报告副作用并退出研究。多数副作用为轻度的。恶心、呕吐和腹泻最为常见。
多奈哌齐5毫克/天相比10毫克/天，服用5毫克/天的受试者副作用更少，但在认知功能测试中表现较差。更高剂量(23毫克/天)毫无益处，且与更多的副作用相关。
有证据表明，综合考量总体医疗成本，多奈哌齐的使用并不比安慰剂贵或者便宜。
证据质量
总体而言，我们认为证据的质量是中等的。降低可信度的主要因素是我们担心一些研究结果可能因其研究方法而存在偏见。我们不能确定这些结果是否适用于6个月以上的治疗。
结论
经过6个月的治疗，多奈哌齐的疗效足以在研究中得以评定。它的副作用以轻度为主，这可能使患者停止治疗。
能够稳定认知能力或维持日常生活活动能力在临床上可能很重要。就总医疗保健费用而言，多奈哌齐的使用没有额外增加成本。然而，生活质量方面没有改善。还需要更多的长期临床研究数据来检测疾病进展或进展到需要全职护理的时间。
有中等质量的证据表明，患有轻度、中度或重度痴呆的阿尔茨海默病患者在接受12周或24周的多奈哌齐治疗后，认知功能、日常生活活动和临床医师评估的总体临床状态上改善轻微。有证据表明，在评估总的医疗资源成本时，与安慰剂相比，多奈哌齐的使用没有增加或减少成本。23毫克/天的疗效不优于10毫克/天, 10毫克/天的疗效略优于5毫克/天剂量，但停药率和治疗结束前不良事件发生率随剂量的增加而升高。
阿尔茨海默病是老年人群痴呆的最常见病因。治疗阿尔茨海默病的一个途径则是通过阻断神经递质乙酰胆碱酯酶的作用来增强脑内胆碱能神经传递。胆碱酯酶抑制剂则可实现这一途径。多奈哌齐即是一种胆碱酯酶抑制剂。
本系统综述是1998年首次发表的系统综述的更新版本。
评估多奈哌齐治疗阿尔茨海默病轻度、中度或重度痴呆的临床疗效和安全性；比较不同剂量多奈哌齐的疗效和安全性；评估多奈哌齐对医疗资源利用和成本的影响。
我们于2017年5月20日检索了Cochrane痴呆和认知改善专业注册库（Cochrane Dementia and Cognitive Improvement’s Specialized Register），MEDLINE，Embase，PsycINFO和其他多个来源数据库，以确保检索尽可能全面和及时。此外，我们还联系了多奈哌齐研究小组成员和卫材药业有限公司（Eisai Inc）。
我们纳入了所有用多奈哌齐治疗因阿尔茨海默病引起的轻度、中度或重度痴呆超过12周双盲随机对照试验，其研究对比多奈哌齐与安慰剂，或比较两种不同剂量的多奈哌齐。
一名研究者（JSB）提取了关于认知功能、日常生活活动、行为症状、总体临床状态、生活质量、不良事件、死亡和医疗资源成本的数据。在适当和可能的情况下，我们评估了综合治疗效果。我们使用GRADE方法来评估每个结局的证据体质量。
30项研究符合纳入标准，共计样本量8257名，其中meta分析合并了28项研究的研究数据。大多数研究干预时间不超过6个月。最长干预时间为52周，但其样本量较小。大部分研究中多奈哌齐胶囊的剂量为5毫克/天或10毫克/天。有两项研究检测了一种剂量为23毫克/天的缓释口服制剂。21项研究的受试者为轻中度阿尔茨海默病，5项研究的受试者为中重度阿尔茨海默病，4项研究的受试者为重度阿尔茨海默病。17项研究由企业资助或赞助，4项研究由企业独立资助，9项研究没有经费来源信息。
我们主要分析比较了多奈哌齐10毫克/天与安慰剂在治疗24至26周时的安全性和有效性。13项研究合计样本量3396名参与了这项分析。其中11项研究为多中心研究。疾病严重程度方面：7项研究为轻中度阿尔茨海默病患者，2项为中重度，4项为重度阿尔茨海默病患者，平均年龄约为75岁。几乎所有证据都是中等质量，降级原因为研究的局限性。
经过26周的治疗，与安慰剂相比，多奈哌齐能更好地改善认知功能。评价量表及相应结果如下：阿尔茨海默病评定量表—认知部分（ADAS-Cog，范围0到70）（MD=-2.67, 95% CI [-3.31, -2.02]，1130名受试者，5项研究），简易精神状态检查表（MMSE）（MD=1.05, 95% CI [0.73, 1.37]，1757名受试者，7项研究），严重损害量表（SIB，范围0到100）（MD=5.92, 95% CI [4.53, 7.31]，1348名受试者，5项研究）。同时多奈哌齐亦能改善重度阿尔茨海默病协作学习日常生活能力（ADCS-ADL-sev）（MD=1.03，95%CI [0.21, 1.85]，733名受试者，3项研究）。有较高比例患者在接受多奈哌齐治疗后临床医师总体印象变化量表上有改善（OR=1.92, 95% CI [1.54, 2.39]，1674名受试者，6项研究）。多奈哌齐与安慰剂比较并未改善患者的行为症状，评价量表及相应结果如下：神经精神问卷（NPI）（MD=-1.62, 95% CI [-3.43, 0.19]，1035名受试者，4项研究），阿尔茨海默病行为病理量表（BEHAVE-AD）（MD=0.4, 95% CI [-1.28, 2.08]，194名受试者，1项研究）。生活质量评分（QoL）同样未显示差异（MD=-2.79, 95% CI [-8.15, 2.56]，815名受试者，2项研究）。
接受多奈哌齐治疗的受试者更易于在治疗结束前退出研究（24%比20%, OR=1.25, 95% CI [1.05, 1.50]，2846 名受试者，12项研究）或在研究期间经历不良事件（72%比65%, OR=1.59, 95% CI [1.31, 1.95]，2500名受试者，10项研究）。
没有证据表明多奈哌齐和安慰剂对患者的医疗资源总利用率有差异。
3项研究比较了26周10毫克/天和5毫克/天的多奈哌齐治疗。5毫克剂量受试者ADAS-Cog的认知功能略差，但MMSE或SIB上没有差异，QoL评分略好，会出现较少的不良事件和退出治疗事件。2项研究比较了多奈哌齐10毫克/天和23毫克/天。在疗效结局上没有差异，但是每天服用10毫克的受试者较少出现不良事件或退出治疗事件。
译者：张菁（武汉大学第一临床学院）；审校：靳英辉（武汉大学中南医院循证与转化医学中心/武汉大学循证与转化医学中心） 2091年8月3日