综述问题
我们评价了接种肺炎链球菌（肺炎球菌，一种细菌）的疫苗对预防儿童急性中耳炎的效应的证据。
研究背景
在全国范围内采用肺炎球菌结合疫苗（ pneumococcal conjugate vaccines, PCVs）对抗肺炎链球菌之前，肺炎球菌是诱发儿童急性中耳炎的最常见诱因。因此，用PCVs对这种细菌进行疫苗接种可能会减少儿童的急性中耳炎的发生。然而，由于最新的研究报告表明导致急性中耳炎的细菌转向不包括在疫苗和其他细菌中的肺炎球菌类型，因此有必要持续监测PCVs对急性中耳炎感染的影响。
研究特征
证据检索截止到2019年3月29日。我们纳入了11项将 PCVs 与其他疫苗对照（3 项试验为丙型脑膜炎球菌结合疫苗，8项试验为甲型肝炎或乙型肝炎疫苗）的研究，共涉及60733名儿童。纳入的试验中接种的PCVs覆盖了7至11种不同类型的肺炎球菌。所有的试验都没有使用含有13种不同类型的最新的PCV。大多数试验都是由制药公司资助的。总体而言，偏倚风险为低风险。在7个试验中（涉及59415名儿童），儿童在婴儿早期接种了PCV；涉及1318名儿童的4个试验的接种年龄为1岁及1岁以上健康的。受试者都是既往有呼吸系统病史的，或者反复的急性中耳炎感染的儿童。
主要结局
在婴儿早期接种含7种不同类型肺炎球菌（CRM197-PCV7）的许可疫苗时，高危婴儿患急性中耳炎的风险增加了5%，低危婴儿患急性中耳炎的风险降低了6%。当接种含有10种肺炎球菌和另一种从流感嗜血杆菌(PHiD-CV10)中提取的蛋白的许可疫苗时，患急性中耳炎的风险降低了6%至15%，但是这些预期值都没有达到显著性 。
在幼儿早期（一岁及一岁以上），或有呼吸系统病史或反复急性中耳炎的较大儿童中接种PCV7，接种时间与急性中耳炎的减少无关。
轻度局部反应（发红、肿胀）、发热和疼痛/压痛较为常见，与接种其他疫苗的对照组儿童相较，接种PCV的儿童上述情况发生频率更高。更严重的局部反应（发肿>2.5cm）和发热（>39°C）发生的频率要低得多，且两个疫苗组间没有差异。与疫苗接种相关的严重不良事件很少，两个疫苗组间没有显著差异。
证据质量
我们评价了PCV7在婴儿早期的证据质量为高质量（进一步的研究不太可能改变我们对评价疗效的信心）。我们评价PHiD-CV10为中等证据研究（进一步的研究很可能使我们对效果估计的可信度产生重要影响，并可能改变估计结果）。我们评价PCV7对有中耳炎病史，伴有或者不伴有呼吸系统疾病的年龄较大的儿童的证据质量较高。
在婴儿早期接种获得许可的CRM197-PCV7和PHiD-CV10会极大程度地降低肺炎球菌型AOM的相对风险。然而，这些疫苗对各种原因引起的AOM的影响更加不确定。我们没有发现对高危婴儿、婴儿早期（即一岁及一岁以上儿童）和有呼吸系统疾病史的较大儿童接种PCV对各种原因引起的AOM有有益影响的证据。与对照疫苗相比，PCV与轻度局部反应（发红、肿胀）、发热、疼痛和/或压痛的增加有关。我们没有发现与疫苗接种相关的更严重的局部反应、发热或严重不良事件之间存在差异的证据。
在引入肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccines, PCV）之前，肺炎链球菌最常见于急性中耳炎（acute otitis media， AOM）患儿的中耳液中。PCVs减少细菌在鼻咽腔的繁殖可能使得AOM发病率下降。PCV的影响值得持续监测，因为PCV后时代的研究报告了致病性耳原向非疫苗血清型和其他细菌的转变。这是一项Cochrane综述的更新，首次发表于2002年，这是在2004年、2009年、2014年更新后的再次更新。本综述的本次更新更改了标题（包括涉及的人群，即儿童）。
本综述的目的是评价PCVs对预防12岁以下儿童AOM的效果。
我们于2019年3月29日检索了CENTRAL、MEDLINE、Embase、CINAHL、LILACS、Web of science数据库和临床试验注册库（clinicaltrials.gov和WHO ICTRP）。
我们纳入了PCV与安慰剂或其他疫苗对照的随机对照试验。
我们使用了Cochrane推荐的标准方法学流程。主要结局指标是各种原因引起的AOM发病率和不良反应。次要结局指标包括肺炎球菌AOM的发病率和AOM的复发率（定义为6个月内3次或3次以上AOM发作，或1年内4次或4次以上AOM发作）。我们用GRADE来评价证据的质量。
我们纳入了11项研究的14篇文献（涉及60733名儿童，每项试验受试者人数范围在74至37868名儿童之间），这些研究将 PCVs7-11与对照疫苗（3项试验为丙型脑膜炎球菌结合疫苗，8项试验为甲型肝炎或乙型肝炎疫苗）对比。这次更新，我们增加了2项新的试验。我们并没有找到关于最新PCV13疫苗的相关研究。大多数试验都由制药公司资助。总体而言，偏倚风险为低风险。在7项试验中（59415名儿童），PCV在婴儿早期进行接种，而4项试验（1318名儿童）涉及的是1岁及以上且健康或有呼吸道病史的儿童。各项研究存在相当大的临床异质性，因此我们没有进行meta分析。
不良事件
9项研究报告了不良反应事件（77389名儿童，高质量证据）。两组均出现轻度局部反应和发热，PCV组比对照疫苗组更常见：发红（<2.5 cm）：PCV组为5%至20%，对照组为0%至16%；肿胀（<2.5cm）：PCV组为5%至12%，对照组为0%至8%；发热（<39°C）：PCV组为15%至44%，对照组为8%至25%。更严重的发红（>2.5cm）、肿胀（>2.5cm）和发热（>39°C）发生的频率较低（接种PCV治疗的儿童发红的概率为0%至0.9%、肿胀的概率为0.1%至1.3%，发热的概率为0.4%至2.5%），并且PCV和对照的疫苗组之间没有显著差异。与对照疫苗组相比，PCV组报告的疼痛或压痛，或两者兼有的情况更为多见：PCV组为3%～38%，对照组为0%～8%。与疫苗接种相关的严重不良事件很少，组间没有显著差异，也没有报告与疫苗接种相关的致命严重不良事件。
婴儿期接种PCV
PCV7
以CRM197为载体蛋白的PCV7（CRM197-PCV7）对高危婴儿各种原因引起的AOM的相对风险降低（relative risk reduction, RRR），从−5%（95%置信区间（confidence interval, CI） [−25%, 12%]）（1项试验，944名儿童，中等质量证据）到6%（95%CI [−4%, 16%]，1项试验，1662名儿童）；对低危婴儿各种原因引起的AOM的RRR为6%（95%CI [4%, 9%]，1项试验，37868名儿童）（高质量证据）。以B群脑膜炎奈瑟菌外膜蛋白复合物为载体蛋白（PCV7 with the outer membrane protein complex, OMPC-PCV7）的PCV7与各种原因引起的AOM的降低无关（RRR=-1%, 95%CI [-12%, 10%]，1项试验，1666名儿童，高质量证据）。
CRM197-PCV7和OMPC-PCV7与肺炎球菌AOM的RRR相关性分别为20%（95%CI [7%, 31%]）和25%（95%CI [11%, 37%]）（2项试验，3328名儿童，高质量证据）；CRM197-PCV7与AOM复发的RRR相关性为9%（95%CI [12%, 27%）至10%（95%CI [7%, 13%]）（2项试验，39530名儿童，高质量证据）。
PHiD-CV10/11
与蛋白D（一种流感嗜血杆菌的表面脂蛋白）结合的PCV10对健康婴儿各种原因引起的AOM的RRR相关性（PHiD-CV10）从6%（95%CI [-6%, 17%]，1项试验，5095名儿童）至15%（95%CI [-1%, 28%]，1项试验，7359名儿童）不等（中等质量证据）。PHiD-CV11与各种原因引起的AOM的RRR相关性为34％（95％CI [21％, 44％]）（1项试验；4968名儿童；高质量证据）。
PHiD-CV10和PHiD-CV11与肺炎球菌AOM的RRR相关分别为53％（95％CI [16％, 74％]）和52％（95％CI [37％, 63％]）（2项试验， 12327名儿童高质量证据）PHiD-CV11AOM复发的RRR相关性为56％（95％CI [-2％, 80％]）(1项试验， 4968名儿童，中等质量证据）。
婴儿期后接种PCV
PCV7
我们没有发现对有呼吸道疾病史或有反复AOM病史的1-7岁儿童使用CRM197-PCV7的各种原因引起的AOM有益效果的证据（2项试验，457名儿童，高质量证据）。也没发现CRM197-PCV7联合三价流感疫苗治疗有呼吸道疾病史的18-72个月儿童有益处的证据。（1项试验，597名儿童，高质量证据）。
CRM197-PCV9
在1项试验涉及264名、年龄在1至3岁的健康日托受试者中，CRM197-PCV9与父母报告的各种原因引起的AOM中的RRR相关性为17％（95％CI [-2％, 33％]）（低质量证据）。
译者：赫兰晔（中国中医科学院西苑医院 博士研究生），审校：刘雪寒（北京中医药大学循证医学中心）。2020年11月22日