综述问题
大环内酯类抗生素对囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)患者及其呼吸道感染有什么影响?
关键信息
-CF患者更容易受到难以治疗细菌引起的胸部感染。
-大环内酯类抗生素(如阿奇霉素和克拉霉素)可能会减轻细菌的影响。
-与安慰剂(不含活性成分的治疗)相比,一种大环内酯类抗生素阿奇霉素可以在6个月时改善肺功能,并可能降低肺部感染复发的风险。我们不确定较高剂量的阿奇霉素是否比较低剂量更有效,或者吸入阿奇霉素是否比口服阿奇霉素更有效。与每天口服阿奇霉素相比,每周口服组对于肺功能的改善较小,且更可能出现长时间的感染加重。
-目前的证据不支持对所有CF患者长期使用阿奇霉素。
引言
CF患者的呼吸道感染通常是由 铜绿假单胞菌 引起的,它对几乎所有可以吞咽(口服)的抗生素都有耐药性。大环内酯类抗生素,例如阿奇霉素和克拉霉素,对 铜绿假单胞菌 没有直接的杀灭作用,但它们可能会降低这些细菌的活性。
我们想知道什么?
我们想了解使用大环内酯类抗生素(通常口服)是否会影响CF患者的健康,以及这些药物是否有其他副作用。
我们做了什么?
我们检索了 关于大环内酯类抗生素对儿童和成人CF影响的研究,并总结了证据。
我们发现了什么?
我们发现并纳入了14项研究,这些研究将1467名儿童和成人随机分配到不同的治疗组。11项研究将阿奇霉素与安慰剂进行了比较,1项研究比较了两种不同剂量的阿奇霉素(高剂量与低剂量)的疗效,1项研究比较了吸入阿奇霉素与口服阿奇霉素的疗效,1项研究比较了每周口服阿奇霉素与每天口服阿奇霉素的疗效。
主要结果
我们发现,与安慰剂相比,服用阿奇霉素的人在6个月时肺功能略有改善,感染发作的风险也较低。两组发生副作用(如呕吐、腹泻和头痛)的风险相似, 铜绿假单胞菌 新发感染的几率也相似。在肺功能和感染发作方面,我们不确定高剂量的阿奇霉素是否优于低剂量(但只有一项针对儿童的研究检查了剂量),或者吸入阿奇霉素是否优于口服阿奇霉素。与每天口服阿奇霉素相比,每周口服阿奇霉素对肺功能的改善帮助较少,但每周口服组更有可能出现感染发作。
证据的局限性是什么?
我们无法合并所有研究结果,因为它们在不同的时间点以不同的方式进行了测量,未来的试验应该解决这个问题。此外,现在许多CF患者正在接受新的调节剂疗法(例如elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor),评估大环内酯类抗生素如何影响这些人的健康非常重要。本综述纳入的研究中,没有受试者接受调节剂治疗。
我们能够确定地报告将阿奇霉素与安慰剂进行比较的研究结果,因为这些研究进行良好且纳入了更多的受试者。由于研究规模较小且实施方式存在偏倚,比较高剂量和低剂量或雾化吸入和口服阿奇霉素的研究证据质量要低得多。我们认为对每周口服阿奇霉素与每日口服阿奇霉素比较的研究为中等质量。
证据的时效性如何?
我们纳入的研究是我们能找到的最新研究。检索截至2022年11月。
阿奇霉素治疗与呼吸功能小幅度但持续改善、恶化风险降低和6个月时恶化时间延长有关,但超过6个月治疗有效性的证据仍然有限。阿奇霉素似乎具有良好的安全性(尽管每周给药与更多的胃肠道副作用相关,这使得它不太适合长期治疗),对于CF患者来说使用阿奇霉素进行治疗的负担相对较小,且价格低廉。更令人担忧的可能是最新的研究中报告了大环内酯类药物耐药性的出现,再加上缺乏长期数据,这意味着我们认为目前的证据不足以支持所有CF患者都可使用阿奇霉素进行治疗。
未来的研究应使用经过验证的工具和一致的报告在更长的时间范围内进行报告,以便更轻松地综合资料。特别是,未来的试验应报告重要的不良事件,如听力障碍或肝病。更多关于以不同方式给予阿奇霉素的数据以及报告我们的主要结果将有助于是否以及如何给予大环内酯类抗生素的决策。最后,对于已接受相对较新的囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)调节剂疗法的CF患者,评估阿奇霉素治疗的效果是很重要,该疗法可以纠正与CF相关的潜在分子缺陷(本综述纳入的试验均无与这一人群相关的试验)。
囊性纤维化(Cystic fibrosis, CF)是一种限制寿命的遗传性疾病,影响着全球90,000多人。CF影响着身体的多个器官,但气道损伤对生活质量(quality of life, QoL)和生存的影响最为深远。引起CF患者下呼吸道感染的最显著原因是疾病早期的 金黄色葡萄球菌 和晚期的 铜绿假单胞菌 。
环内酯类抗生素,例如阿奇霉素和克拉霉素,通常口服使用,对革兰氏阳性菌(例如 金黄色葡萄球菌 )和一些革兰氏阴性菌(例如 流感嗜血杆菌 )具有广谱作用,并且可能在涉及气道感染和炎症的疾病(如CF)中具有调节作用。它们耐受性良好且相对便宜,但广泛使用导致了耐药菌的出现。
这是一个更新的综述。
评估大环内酯类抗生素对CF患者临床状况的潜在益处和伤害。如果证明有益,我们旨在评估大环内酯类药物治疗的最佳类型、剂量和持续时间。
我们检索了Cochrane囊性纤维化和遗传性疾病组试验注册库(Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register),包括从综合电子数据库中检索,以及手工检索相关期刊和会议论文集摘要中确定的参考文献。我们最后一次检索该组囊性纤维化试验注册库(Cystic Fibrosis Trials Register)是在2022年11月2日。
我们最后一次检索试验注册库WHO ICTRP和clinicaltrials.gov是在2022年11月9日。
我们联系了在该领域工作的研究人员、以前的作者和生产大环内酯类抗生素的制药公司,尽可能地获取未发表或后续数据。
我们纳入了在成人和儿童CF患者中使用大环内酯类抗生素的随机对照试验。我们将它们与以下对照组进行了比较:安慰剂、另一类抗生素、另一种大环内酯类抗生素;或不同剂量或给药类型的同一种大环内酯类抗生素。
两位作者独立提取了资料并评估偏倚风险。我们使用GRADE评级评估了证据质量。
我们纳入了14项研究(1467名受试者),持续时间为28天至36个月。所有研究均对阿奇霉素进行了评估:11项研究将口服阿奇霉素与安慰剂进行了比较(1167名受试者)、1项研究将高剂量阿奇霉素与低剂量阿奇霉素进行了比较(47名受试者)、1项研究比较了雾化治疗与口服阿奇霉素(45名受试者),还有1项研究比较了阿奇霉素的每周剂量与每日剂量(208名受试者)。
口服阿奇霉素与安慰剂相比
与安慰剂相比,在阿奇霉素组中,1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second, FEV 1 %预测值)在六个月内有轻微改善(MD= 3.97, 95%CI [1.74, 6.19];高质量证据),尽管在3个月(MD= 2.70%, 95%CI [-0.12, 5.52])或12个月(MD= -0.13, 95%CI [-4.96, 4.70]时可能没有差异。阿奇霉素组的受试者肺部恶化的风险可能降低,恶化时间较长(HR= 0.61, 95%CI [0.50, 0.75];中等质量证据)。轻微副作用很常见,但两组之间没有差异(中等质量证据)。两组在6个月时的住院率(OR= 0.61, 95%CI [0.36, 1.04];高质量证据)或12个月时新发 铜绿假单胞菌 感染方面没有差异(HR= 1.00, 95%CI [0.64, 1.55];中等质量证据)。
高剂量与低剂量阿奇霉素相比
我们不确定两组在六个月时预测的FEV 1 %(无可用数据)或每个儿童每月的病情恶化率(MD= -0.05, 95% CI [-0.20, 0.10])是否有任何差异;两种结局的证据质量都极低。该研究仅纳入了儿童且未报告我们其他临床重要的结局。
雾化吸入阿奇霉素与口服阿奇霉素相比
我们无法将任何数据纳入我们的分析中,并直接从论文中得出结论;我们评价的所有证据均为极低质量。作者报告称,雾化阿奇霉素组在一个月时预测的FEV 1 %的平均变化更大(P<0.001)。我们不确定 铜绿假单胞菌 计数是否有变化。
每周服用阿奇霉素和每天服用阿奇霉素相比
与每日给药组相比,每周给药组在6个月时FEV 1 %预测值的平均变化可能较小(MD= -0.70, 95%CI [-0.95, -0.45]),并且每周给药组首次恶化的时间也可能更长(MD= 17.30, 95%CI [4.32, 30.28])。胃肠道副作用在每周给药组中可能更常见,并且住院率或QoL可能没有差异。我们将所有证据评为中等质量。
译者:肖雨晴,审校:张帆(重庆医科大学公共卫生学院循证医学中心Cochrane中国协作网成员单位 The Cochrane China Network Affiliate School of Public Health, Chongqing Medical University),2025年1月24日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com