本综述解决的问题是什么？
流产是指胚胎或胎儿在能够独立存活之前从子宫中自然死亡或被排出体外。这种自然死亡的胚胎或胎儿（“非活产妊娠”或“宫内死胎”）可以在出现失血和腹痛等症状之前通过超声波确定。有时，胚胎甚至可能没有发育（空囊）。过去，对此类胚胎/胎儿的处理通常是进行刮宫术（dilatation and curettage, D&C），但现在已经开发出药物来取代手术，这可能有助于死胎的排出。米索前列醇和吉美前列素可合成前列腺素E类似物，可以刺激胚胎/胎儿从子宫排出。米非司酮可以抑制孕酮的活性，而孕酮是一种益于怀孕的激素。这些药物可能有助于非活产妊娠的妇女排出死胎，并且可在妊娠24周之前使用。
等待自然排出也是可以的。保留死亡胚胎/胎儿的妇女可能出现严重失血或子宫感染。这些都是罕见的并发症。米索前列醇会产生胃肠道副作用（如恶心和腹泻、痉挛或腹痛）和发烧。
为什么这很重要？
手术治疗的缺点是需要麻醉。它有损害子宫或子宫颈的风险，并可能在子宫内壁生成纤维组织。如果用药物治疗非活产妊娠，或者如果能够等待胚胎自然排出，这些就可以避免。
我们想要确定药物治疗与手术治疗或预期治疗（等待排出）疗效一样还是更好。此外，我们比较了不同的剂量和给药途径，以确定哪种方案最可能完全排除，并且副作用最少。
我们发现了什么证据？
在这项最新的综述中，我们纳入了43项随机临床试验，涉及4966名妊娠不足24周的妇女。主要干预措施为阴道给药、舌下给药、口服和颊含米索前列醇、米非司酮，以及阴道给药吉美前列素。将这些干预错与手术治疗、期待疗法、安慰剂或不同类型的医疗干预措施进行了比较。一项试验包含了14种对比。各项研究的偏倚风险不同。证据的质量从非常低到中等。
与安慰剂相比，阴道给药米索前列醇可能会加速流产，对恶心、腹泻的发生率或妇女是否对这种方法的可接受性感到满意没有多大影响。与安慰剂相比，阴道给药米索前列醇是否能减少失血或疼痛感还不确定，因为这些结果的证据质量非常低。
与外科手术相比，阴道给药米索前列醇在完成完全流产方面效果较差，并可能与更多的恶心和腹泻有关。与外科治疗相比，阴道给药米索前列醇对盆腔感染、失血、疼痛或女性对方法的满意度/可接受性几乎没有影响。
当试验比较给药置于舌下、口服、阴道时，给予米索前列醇的不同给药途径之间没有什么区别。单一研究发现米非司酮比安慰剂更有效，阴道给药米索前列醇比期待疗法更有效。然而，这一证据的质量是非常低的，所以我们不能肯定这一结论。当米非司酮加米索前列醇使用时似乎不能增加更多的益处。
这意味着什么？
给药米索前列醇作为手术治疗的一种替代方案，可能会减少胎儿早期死亡的妇女的手术需求。使用米索前列醇可能有一些副作用，如恶心和腹泻，但出现严重失血或盆腔感染的风险并不比外科治疗或期待疗法高。未来需要进一步研究药物剂量、给药途径和潜在的副作用，包括未来的生育能力，以及妇女对药物治疗、手术和等待自然流产的看法。
随机试验的现有证据表明，使用阴道给药米索前列醇进行药物治疗可能是手术清除或期待疗法的可替代疗法。一般来说，药物疗法的副作用是轻微的，主要包括恶心和腹泻。在不同的给药途径之间，有效性没有显著差异。只有少数几项研究涉及治疗满意度，其中大多数妇女对所接受的干预措施感到满意。因为几次比较的证据质量很低或很低，主要是因为它们只包括一两项试验；需要进一步的研究来评价早期胎儿死亡的有效性、安全性和副作用、最佳给药途径和不同药物治疗剂量。
在大多数流产的妊娠中，胚胎或胎儿发育的停滞发生在流产前的一段时间（通常是几周）。超声检查可通过显示早孕或胚胎或胎儿死亡来揭示此阶段的异常发现。传统治疗是外科手术，但药物治疗可能是有效、安全和可以接受的，就像等待自然流产一样。本研究是对2006年首次发表的系统综述的更新。
本综述的目的是在临床试验中评价不同药物终止非活产妊娠的有效性和安全性。
对于本次更新，我们检索了Cochrane妊娠与分娩组的试验注册库（Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register）、ClinicalTrials.gov、WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）（2018年10月24）和所获研究的参考文献列表。
我们纳入了比较药物治疗与另一种疗法（如引流术）、安慰剂或无治疗早期妊娠失败的随机试验。我们排除了半随机研究。如果有足够的信息来评价纳排，群组随机试验和以摘要形式报告的研究一样，都符合纳入资格。
两位综述作者独立进行了筛选、偏倚风险评价、资料提取并检查其准确性。我们使用GRADE分级评价证据的质量。
我们纳入了43项研究（4966名女性）。主要干预措施为阴道给药、舌下给药、口服和颊含米索前列醇、米非司酮，以及阴道给药吉美前列素。将这些干预错与手术治疗、期待疗法、安慰剂或不同类型的医疗干预措施进行了比较。这项系统综述纳入了各种不同的干预措施，并经过23种不同的比较分析。许多比较都是单个研究。我们把证据质量的等级限制在两个主要对比中：阴道给药米索前列醇vs安慰剂，阴道给药米索前列醇vs外科手术清除。在纳入的试验中，偏倚风险的差异很大。证据的质量在不同的比较之间有所不同，但主要是它们的证据质量很低或极低。
阴道给药米索前列醇对比安慰剂
与安慰剂相比，阴道给药米索前列醇可能会加速流产：例如完全流产（5项试验，305名妇女，风险比（risk ratio, RR）4.23，95%置信区间（confidence interval, CI）[3.01, 5.94]；低质量证据）。没有试验报告盆腔感染率这方面的结局。阴道给药米索前列醇对恶心（2项试验，88名妇女，RR =1.38，95%CI [0.43, 4.40]；低质量证据）、腹泻（2项试验，88名妇女，RR=2.21，95%CI [0.35, 14.06]；低质量证据）的发生率及妇女是否满意该方法的可接受性（1项试验，32名妇女，RR=1.17，95%CI [0.83, 1.64]；低质量证据）几乎没有影响。尚不确定阴道给药米索前列醇是否能减少失血（血红蛋白差异＞10g/L）（1项试验，50名妇女，RR=1.25, 95% CI [0.38, 4.12]；非常低质量证据）或疼痛（阿片类药物使用）（1项试验，84名妇女，RR=5.00, 95% CI [0.25, 101.11]；非常低质量证据），这些证据质量非常低。
阴道给药米索前列醇对比外科手术清除
与外科手术相比，阴道给药米索前列醇可能对完全流产的效果较差（6项试验，943名妇女，平均RR=0.40, 95% CI [0.32, 0.50]；异质性：Tau² = 0.03，I² = 46%；低质量证据），阴道给药米索前列醇可能与恶心（1项试验，154名妇女，RR=21.85，95%CI [1.31, 364.37]；低质量证据）和腹泻（1项试验，154名妇女，RR=40.85，95%CI [2.52, 662.57]；低质量证据）有关。对于盆腔感染（1项试验，618名妇女，RR=0.73, 95% CI [0.39, 1.37]；低质量证据）、失血（治疗后红细胞压积（%）（1项试验，50名妇女，平均差（mean difference, MD）=1.40%，95% CI [3.51, 0.71]；低质量证据）、疼痛缓解（1项试验，154名妇女，RR=1.42，95%CI [0.82, 2.46]；低质量证据）或妇女对方法的满意度/可接受性（1项试验，45名女性，RR=0.67，95% CI [0.40, 1.11]；低质量证据）而言，阴道给药米索前列醇与手术摘除之间可能几乎没有区别。
其他比较
根据一项试验的结果表明，阴道给药米索前列醇比期待疗法在完全流产方面更有效（614名妇女，RR=1.25，95%CI [1.09, 1.45]）。阴道给药米索前列醇和舌下给药米索前列醇（5项试验，513名妇女，平均RR=0.84，95% CI [0.61, 1.16]；异质性： Tau² = 0.10，I² = 871%）或口服和阴道给药米索前列醇在完全流产少于13周时差异不大（4项试验，418名妇女；平均RR=0.68，95%CI [0.45, 1.03]；异质性：Tau² = 0.13, I² = 90%）。然而，与舌下给药相比，阴道给药米索前列醇产生的腹痛较少（3项试验，392名妇女，RR=0.58，95%CI [0.46, 0.74]）。一项单项研究（46名妇女）发现米非司酮比安慰剂更有效：在用药后第五天完成流程（46名妇女，RR=9.50，95%CI [2.49, 36.19]）。然而，该证据的质量非常低：所纳入研究存在非常严重的偏倚风险，资料不完整，没有合适的意向性治疗分析；严重的不精确性，且置信区间较宽。米非司酮加米索前列醇的方案似乎没有进一步加速流产（3项试验，447名妇女，RR=1.18，95%CI [0.95, 1.47]）。
译者：孙屿昕，审校：刘雪寒、鲁春丽。北京中医药大学循证医学中心。2020年3月16日。