系统综述问题： 如果将二磷酸盐添加到多发性骨髓瘤的现有治疗方法中，会有什么效果?
系统综述背景： 多发性骨髓瘤(也称为骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤)是一种B细胞恶性肿瘤，或更准确地说是浆细胞肿瘤。这种癌症发生在骨头的内部或外部。骨损伤或溶骨性病变可能导致长骨骨折或脊柱压缩性骨折。骨破坏的机制似乎与破骨细胞的骨吸收增加有关。二磷酸盐是一种通过减少破骨细胞的数量和活性来抑制骨吸收的药物。
文献检索日期 证据截至2017年7月。
研究特征： 这是一份24项试验的更新版系统综述，共有7293名受试者20项随机对照试验将二膦酸盐与安慰剂或不治疗进行了比较，4项随机对照实验将另一种二膦酸盐作为对照。
主要结果： 在患有多发性骨髓瘤的受试者中，使用二膦酸盐并没有延长总生存期或疾病无进展生存期。在多发性骨髓瘤患者中使用二膦酸盐可减少总体骨折、脊椎骨折，但不会减少非脊椎骨折。二膦酸盐也可以减轻疼痛且副作用不多，除了颌骨缺血加重，其会导致骨骼成分坏死，也称为骨坏死。总的来说，每1000名接受二膦酸盐治疗的受试者中，大约有一名患者会患上颌骨骨坏死。唑来膦酸钠优于依替膦酸盐和安慰剂，但在改善总体生存率和其他结局，如一般性或特殊性脊椎骨折方面不优于帕米膦酸盐或氯膦酸钠。没有证据表明任何特定的氨基二膦酸盐（唑来膦酸、帕米膦酸盐或伊班膦酸）或非氨基二磷酸盐（依替膦酸酯或氯膦酸钠）对任何结局具有优势。
证据质量： 总体证据质量从中等到极低不等，表明需要对此问题进行更多研究，特别是直接比较不同的二膦酸盐，而不是不治疗或安慰剂的随机对照试验。
MM患者使用二膦酸盐可减少病理性脊椎骨折、SREs和疼痛。二膦酸盐与ONJ发病风险增加有关。每1000名接受二膦酸盐治疗的受试者中，大约有一名患者会患ONJ。我们没有发现任何特定的氨基二膦酸盐（唑来膦酸钠、帕米膦酸盐或伊班膦酸）或非氨基二膦酸钠（依替膦酸盐或氯膦酸钠）对任何结局具有优势的证据。然而，在直接和间接合并分析中发现，唑来膦酸盐在延长OS和其他结局（如椎骨骨折）方面优于安慰剂和第一代二膦酸盐（依替膦酸盐）。如果唑来膦酸盐是目前实际使用的最有效的二膦酸盐，则需要对第二代二膦酸盐进行直接的头对头试验，以解决这个问题。
二膦酸盐是抑制破骨细胞活性的特异制剂，用于治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)患者。虽然二膦酸盐被证明可有效减少椎体骨折和减轻疼痛，但它们在延长总生存期(overall survival, OS)方面的作用仍不清楚。这是对2002年首次发表的Cochrane系统综述的更新，之前分别更新于2010年和2012年。
评价在MM患者的治疗中使用各种类型的二膦酸盐(氨基二膦酸盐与非氨基二膦酸盐)的获益和伤害的相关证据。我们的主要目标是确定在MM的标准治疗中添加二膦酸盐是否可以延长OS和无进展生存期 (progression-free survival , PFS)，并降低骨骼相关的发病率。我们的次要目标是确定二膦酸盐对疼痛、生活质量、高钙血症发生率、二膦酸盐相关胃肠道毒性发生率、颌骨坏死(osteonecrosis of jaw, ONJ)和低钙血症的影响。
我们检索了MEDLINE、Embase（2011年9月至2017年7月）和CENTRAL（2017年，第7期），使用文本和MeSH词组合获得截至2017年7月份关于MM的所有随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。
任何比较二膦酸盐与安慰剂/不治疗/二膦酸盐的RCT，以及研究MM患者二膦酸盐相关ONJ的观察研究或病例报告均符合纳入标准。
两名综述作者进行资料提取。使用随机效应模型合并资料并报告为危险比(hazard ratio, HR)或风险比(risk ratio, RR)。我们使用meta回归来探讨统计学异质性。使用贝叶斯方法进行网状meta分析。
在本次更新中，我们纳入了4项新研究（601名受试者），总计纳入了24项研究。
二十项随机对照试验将二膦酸盐与安慰剂或不治疗进行了比较，四项随机对照实验将另一种二膦酸盐作为对照组。这24个随机对照试验共纳入了7293名受试者。合并结果显示，有中等质量的证据表明，OS显示死亡率从41%降低到31%，但置信区间都有较大幅度的下降，与安慰剂或不治疗相比死亡率的增加幅度较小（HR=0.90，95% CI [0.76, 1.07]；14项研究；2706名受试者）。纳入的随机对照试验（I 2 =65%）的OS之间存在显著异质性。为了解释这种异质性，我们进行了meta回归以评价二膦酸盐效力与OS改善之间的关系，发现唑来膦酸盐对OS有获益，但关于PFS影响的证据有限。这为在随机对照试验中未进行正面对比的各种类型的二磷酸盐进行网状meta分析提供了进一步的理论基础。网状meta分析析结果显示，与依替膦酸盐（HR=0.56, 95% CI [0.29, 0.87]）和安慰剂（HR=0.67, 95% CI [0.46, 0.91]）相比，唑来膦酸盐对OS有获益。然而，没有证据表明唑来膦酸盐与其他二膦酸盐之间存在差异。
尚不确定二膦酸盐对疾病进展（PFS)的影响。基于0.75的HR (95% CI [0.57, 1.00]；7项研究；908名受试者)，47%的受试者在没有治疗的情况下会出现疾病进展，而服用二磷酸盐的患者的这一比例为30%-47%(低质量证据)。治疗组之间可能存在相似的非椎体骨折风险（RR=1.03，95% CI [0.68, 1.56]；6项研究；1389名受试者；中等质量证据）。合并分析表明，与安慰剂或不治疗相比，二膦酸盐在预防病理性椎体骨折（RR=0.74，95% CI [0.62，0.89]；7 项研究；1116名受试者；中等质量证据）和骨骼相关事件（skeletal-related events, SREs)（RR=0.74，95% CI [0.63, 0.88]；10项研究；2141名受试者；中等质量证据）上效果更好。二膦酸盐疼痛减轻的证据质量极低（RR=0.75，95% CI [0.60, 0.95]；8项研究；1281名受试者）。
与安慰剂相比，双膦酸盐可能增加ONJ，但置信区间极宽（RR=4.61，95% CI [0.99, 21.35]；P=0.05；6项研究；1284名受试者；低质量证据）。网状meta分析的结果没有显示任何证据表明二膦酸盐间的ONJ发生率（8项RCTs，3746名受试者）存在差异。9项观察性研究（1400名受试者）的资料显示，帕米膦酸盐联合唑来膦酸钠的发病率为5%-51%，唑来膦酸盐单独使用的发病率是3%-11%，帕米膦酸盐单独使用的患病率是0%-18%。
合并结果表明，与安慰剂或不治疗相比，使用二膦酸盐的患者胃肠道症状的频率增加没有差异（RR=1.23，95% CI [0.95, 1.59]；7项研究；1829名受试者；低质量证据）。合并结果表明，与安慰剂或不治疗相比，使用二膦酸盐的患者的低钙血症频率增加没有差异（RR=2.19，95% CI [0.49, 9.74]；3项研究；1090名受试者；低质量证据）。网状meta分析的结果显示没有任何证据表明使用的双膦酸盐在低钙血症、肾功能不全和胃肠道毒性的发生率方面存在差异。
译者：崔卓君（北京中医药大学2020级英语医学方向），审校：郑雯琦 ，2022年10月25日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com