本综述解决的问题是什么？
在低等及中等收入国家中，很多女性存在饮食不良、缺乏健康所需的营养及微量营养素的情况。微量营养素是人体所需量很少的维生素和矿物质, 但它们对身体的正常功能维持及生长发育都非常重要。在怀孕期间, 这些女性往往因为需要为胎儿提供营养而变得更加缺乏营养, 这将会对她们及其婴儿的健康产生不利影响。
为什么这很重要？
将多种微量营养素合并为一种营养补充剂被认为是一种经济有效的方法，可以为怀孕期间的妇女带来许多好处。我们已知微量营养素的缺乏存在相互性, 采用多种营养补充剂而非单一营养素的补充可能会得到更好的效果。然而, 它们之间的相互作用也可能会导致有些营养素的吸收不良。有些营养素的高剂量摄入也可能会对母亲或其婴儿造成危害。
我们发现了什么证据？
我们检索了Cochrane妊娠与分娩试验注册库（于2018年2月23日）。这一系统综述共纳入了21项试验 (包含142496名妇女), 但只有20项试验 (包含141849名妇女) 提供了数据。这些纳入试验对在饮食中补充了多种微量营养素 (包括铁和叶酸) 的孕妇与补充了铁（含或不含叶酸）或安慰剂的孕妇进行了比较。总体而言, 我们发现接受多种微量营养素补充的孕妇出现低重儿（出生体重不足2500克）、 小于胎龄儿的人数较少，在妊娠第37周之前分娩的人数也相对较少。对于低出生体重和小于胎龄儿这两个主要结局指标，我们找到的证据分别是高质量和中等质量的。
这意味着什么？
这些在其他地方已经观察到的研究结果, 可能为指导低等及中等收入国家的孕妇用多种微量营养素补充剂替代铁和叶酸补充剂提供基本依据。
我们的研究结果表明，包含铁和叶酸的多种微量营养素的补充对一些妊娠结局有积极影响。在孕期补充多种微量营养素可以减少低重儿的发生，并可能降低小于胎龄儿的发生率。此外，多种微量营养素还可能会减少早产的发生。没有发现多种微量营养素的补充对死亡结局（死产、围产儿死亡率及新生儿死亡率）有重大改善或危害作用。这些发现可能会为指导低等及中等收入国家的孕妇采用多种微量营养素补充剂来替代铁和叶酸补充剂提供一些依据。
在低等及中等收入国家的育龄妇女中, 多种微量营养素(multiple-micronutrient, MMN)的缺乏往往是并存的。在怀孕期间，由于发育中的胎儿对营养的需求增加，这些缺乏症状会加剧，从而对母亲和婴儿产生潜在的不利影响。目前尚未对用多种微量营养素补充剂来替代铁和叶酸的补充达成共识。自这篇Cochrane综述在2017年上一次更新以来，又新增了多个临床试验证据。本综述的结果将对孕期补充微量营养素的政策建议至关重要。
为评估怀孕期间口服多种微量营养素补充剂对孕产妇、胎儿及婴儿健康的好处，
对于2018年的本次更新, 我们于2018年2月23日检索了Cochrane妊娠与分娩的试验注册库, ClinicalTrials.gov, WHO国际临床试验注册平台 (international clinical trails registry platform, ICTRP), 以及所获研究的参考文献。我们还联系了该领域的专家以咨询更多的及在进行中的试验。
所有评估在孕期中使用包含铁和叶酸的多种微量营养素补充剂的效果及其对妊娠结局的影响的前瞻性随机对照试验都是符合纳入标准的，无论试验采用何种语言以及发表状况如何。我们纳入整群随机对照试验，但排除半随机对照试验。以摘要形式发表的试验报告也是符合纳入标准的。
两位综述作者独立评估试验是否纳入以及其偏倚风险，进行资料提取并检查其准确性。我们使用GRADE分级评估证据的质量。
我们纳入了21项试验（包含142,496名妇女），这些试验均符合本综述纳入标准，但只有20项试验（包含141,849名妇女）提供了数据。在这20项试验中，有19项是在低等及中等收入国家中进行的，并将多种微量营养素补充剂（含铁及叶酸）和只补充铁（含或不含叶酸）进行了比较。还有一项试验在英国开展，将多种微量营养素补充剂和安慰剂进行了比较。共有8项整群随机试验。
补充多种微量营养素（含铁及叶酸）与补充铁（含或不含叶酸）相比较（19项试验）
补充多种微量营养素可能会使早产率略有降低 （平均RR= 0.95, 95%置信区间(CI) [0.90, 1.01]; 18项试验, 91425名受试者; 中等质量证据）和小于胎龄儿（small-for-gestation age, SGA）出现率略有降低（平均危险比 (risk ratio, RR)=0.92, 95%CI [0.88, 0.97]；17 项试验；57348名受试者；中等质量的证据），尽管对早产的合并效应的95%置信区间刚刚越过了无显著影响的界限。多种微量营养素的补充减少了低重儿（low birthweight， LBW）的数量（平均RR=0.88, 95%CI [0.85, 0.91]；18项试验，68801名受试者; 高质量证据）。我们没有观察到两组在围产儿死亡率上的任何差异（平均RR=1.00, 95%CI [0.90, 1.11]；15项试验；63922名受试者；高质量证据）。多种微量营养素的补充使死产数略有减少（平均RR=0.95，95%CI [0.86, 1.04]；17项试验，97927名受试者；高质量证据），但同样，合并效应的95%置信区间刚刚越过了无显著影响的界限。多种微量营养素的补充对新生儿死亡率没有重要影响（平均RR=1.00, 95%CI [0.89, 1.12]；14项试验，80964名受试者；高质量证据)。我们观察到两组在其他的孕产妇及妊娠结局方面几乎没有差异：孕晚期产妇贫血（平均RR=1.04, 95%CI [0.94, 1.15]；9项试验，5912名受试者），孕产妇死亡率（平均RR=1.06, 95%CI [0.72, 1.54]；6项试验，106275名受试者），流产（平均RR=0.99, 95%CI [0.94, 1.04]；12项试验，100565名受试者），剖腹产分娩（平均RR=1.13, 95%CI [0.99, 1.29]；5项试验，12836名受试者）以及先天性畸形（平均RR=1.34, 95%CI [0.25, 7.12]；2项试验，1958名受试者）。然而，多种微量营养素的补充可能会使极早产率降低（平均RR=0.81, 95%CI [0.71, 0.93]；4项试验，37701名受试者)。由于有些数据信息不充分或无法获得，我们无法评估一些预先设定的临床重要结局指标。
当我们根据GRADE评分标准对主要结局指标进行评估时，整体的证据质量为中等到高等。我们将以下结局指标评为高质量：低重儿、围产期死亡率、死产和新生儿死亡率。早产和小于胎龄儿结局指标被我们评为中等质量，但由于漏斗图呈现不对称性，表明可能存在发表偏倚，证据质量都被降级。
我们进行了敏感性分析以排除样本损耗较高（>20%）的试验。我们发现研究结果与所有结局的主要分析一致。我们通过对产妇身高、产妇体质指数(Body mass index, BMI)、使用补充剂的时间、补充铁的剂量和多种微量营养素补充剂配方进行亚组分析，来分析两组间的异质性（UNIMMAP组对比非UNIMMAP组）。体质指数较低的女性和补充非UNIMMAP补充剂的妇女的早产率有明显的降低。我们还观察到在小于胎龄儿的结局指标中，母亲的体质指数及身高存在亚组差异，表明了体质指数较大和身高较高的女性对小于胎龄儿的发生有更大影响。虽然我们发现多种微量营养素的补充对围产儿死亡率几乎没有影响，但分析显示存在显著的统计学异质性。我们使用亚组分析探讨了这种异质性，并且发现了两组在使用补充剂的时间上存在差异，较晚开始使用补充剂对结局指标有更大影响。对于其他的亚组分析，结果是不明确的。
多种微量营养素与安慰剂相比较（1项试验）
这项在英国开展的试验发现, 多种微量营养素补充剂对早产、小于胎龄儿或低重儿的发生几乎没有重要影响。但与安慰剂组相比，试验组孕晚期产妇贫血的发生率有所下降 （RR=0.66, 95%CI [0.51, 0.85]）。这项试验没有测量我们的其他结局指标。
原译者：曾梦遥（复旦大学博士生），原审校：李静（北京中医药大学循证医学中心）。更新译者：江月；更新审校：马思思（北京中医药大学循证医学中心）；2019年10月12日