综述问题
我们评价了研究硒的摄入与癌症预防关系的证据。本综述更新了该主题的最新Cochrane综述（ Vinceti 2014 ，这是Dennert 2011的更新。
研究背景
硒是一种自然存在的元素，尽管通过空气、饮用水和膳食补充剂也能够摄入硒，但人们主要从食物中来摄入硒。少量的硒对人体的某些生物学功能是必不可少的，但稍高的硒含量会带来毒性风险，使硒成为一种暴露范围狭窄但尚不明确的安全范围的元素。硒以具有不同生物活性的许多不同化学形式存在。从20世纪60年代末开始，一些观察性研究报告，饮食或身体组织中硒含量高的人患癌症的风险较低，一些实验室研究表明硒可以抑制癌细胞的生长。这引起了人们对硒补充剂的广泛兴趣，并认为服用此类补充剂可以预防癌症。从那时起，开展了更多的观察性研究，以比较高和低硒暴露人群的癌症发生率。最近，开展了一些旨在评价补充硒是否可以预防癌症的随机对照试验。这些试验在提高我们对硒与癌症风险之间关系的认识方面发挥了重要作用，因为它们的研究设计比观察性研究更为严格。特别是最近的试验显示出了较高的方法学质量和统计学的把握度。一些试验集中于研究硒是否可以预防前列腺癌。
研究特征
本综述纳入了10项随机分配成年人接受硒补充剂或安慰剂的试验，以及70项观察性研究，其中随时间推移对成年人进行随访，以确定其基线硒状况是否与患癌风险存在相关性。目前，证据检索截至到2017年1月。
主要结局
所有高质量的随机试验均未报告硒对降低癌症或特定癌症风险的影响，包括研究最多结局的前列腺癌。一些试验出乎意料地表明，硒可能会增加罹患高级前列腺癌、2型糖尿病和皮肤病的风险。
观察性研究发现，硒暴露对癌症风险可能产生影响的证据不一致，没有剂量-反应关系的证据。当我们汇总这些研究的结果时，总地来说，他们认为癌症暴露与随后任何癌症或某些特定癌症（如结肠癌和前列腺癌）的发病率之间存在反比关系。然而，观察性研究有很大的缺点。由于所用硒暴露指标的局限性，以及特定硒物种对整体暴露的不确定性，受试者的硒暴露状态可能被错误分类。此外，可能存在因生活方式或营养情况造成的无法估量的混淆因素，这是观察性研究设计的营养流行病学研究中的主要且众所周知的偏倚来源。因此，这些研究的内部有效性具有局限性。
目前，有关增加硒的摄入量可能降低癌症风险的假说没有得到流行病学证据的支持。需要开展其他研究来评价硒是否会影响具有特定遗传背景或营养状况的个体患癌症的风险，并确定硒化合物的各种化学形式可能如何对癌症风险产生不同的影响。
精心地设计和开展的随机对照试验表明，硒补充剂在降低癌症风险方面没有任何益处（高级别质量证据）。一些随机对照研究报告，在补充硒的受试者中，高级别前列腺癌和2型糖尿病的发病率更高。在这些研究中，尚无明确证据表明受试者的硒基线水平对结局有影响。
观察性纵向研究表明硒暴露与某些癌症类型的风险成反比关系，但也有报道称其为零和直接关系，并且没有系统模式表明剂量-反应关系。这些研究受到观察性研究设计固有的局限性，包括暴露错误分类和无法测量的混杂因素。
总体而言，没有证据表明通过饮食或补充营养来增加硒的摄入量可以预防人类的癌症。但是，需要进行更多的研究来评价硒是否可以改变具有特定遗传背景或营养状况的个体患癌症的风险，并研究各种形式的硒可能产生的不同影响。
本综述是关于“硒预防癌症”的Cochrane综述的第三次更新。硒是一种既具有营养性又有毒性的天然元素。较高的硒暴露和硒补充剂被认为可以预防几种类型的癌症。
为了收集并得出证据需要解决两个研究问题：
1.人的硒暴露量与癌症风险之间的病因关系是什么？
2.描述补充硒对人类癌症的预防作用。
我们更新了Cochrane 对照试验中心注册库（Cochrane Central Register ofControlledTrials,CENTRAL; 2017年第2期），MEDLINE（Ovid，2013年至2017年1月第4周）和Embase（2013年至2017年第6周）的电子检索，以及临床试验注册中心的检索。
我们纳入了招募成人受试者的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）和纵向观察性研究。
当有2项或2项以上RCTs可用于一个特定的结局时，我们采用随机效应（random-effects, RE）模型进行meta分析。当5项或更多的观察性研究可用于一个特定的结局时，我们进行了RE的meta分析。我们分别使用了Cochrane风险评估工具和Newcastle-Ottawa量表评估了RCTs和观察性研究中的偏倚风险。我们主要分析了低偏倚风险的RCTs的资料。我们使用GRADE方法评价证据质量。
在此次更新的综述中，我们纳入了83项研究：新增2项RCTs（共10项）和一些先前纳入研究的其他试验的报告。RCTs涉及了27,232名受试者，他们被分配到硒补充剂组或安慰剂组中。对于偏倚风险低的RCTs分析得出：任一癌症发生率的总风险比（risk ratio, RR）为1.01（95%CI [0.93, 1.10]； 3项研究，19,475名受试者；高质量证据）。预估的癌症死亡率的RR为1.02（95％CI [0.80, 1.30]；1项研究，17,448名受试者）。对于最频繁随访的特定部位的癌症，研究人员几乎没有提供任何有关硒补充作用的证据。2项共涉及19,009名受试者的RCTs表明，硒治疗不会影响结直肠癌（RR=0.99,95％CI [0.69, 1.43]），非黑素瘤皮肤癌（RR=1.16,95％CI [0.30, 4.42); 2项研究，2027名受试者）、肺癌（RR=1.16，95％CI [0.89, 1.50]； 2项研究，19,009名受试者），乳腺癌（RR= 2.04，95％CI [0.44, 9.55]； 1项研究，802名受试者），膀胱癌（RR=1.07，95％CI [0.76, 1.52]； 2项研究，19,009名受试者）和前列腺癌（RR=1.01，95％CI [0.90, 1.14]； 4项研究，18,942名受试者）也是如此 。除乳腺癌（由于不精确而被评定为中等质量证据）和非黑素瘤皮肤癌（由于高度异质性而被评定为中等质量证据）外，所有这些癌症的证据均具有较高的质量。低偏倚风险的RCTs提示罹患黑色素瘤的风险增加。
在不考虑偏倚风险的情况下，把所有的随机对照纳入meta分析时，大多数的结局都是相似的。补充硒既没有降低总体癌症发病率（RR=0.99，95％CI [0.86, 1.14]； 5项研究，21,860名受试者），也没有降低死亡率（RR=0.81，95％CI [0.49, 1.32]； 2项研究，18,698名受试者）。总结针对特定部位癌症的RR与仅根据高质量研究得出的估计值相比区别较小，但是肝癌除外，其结果是与之相反的。
在最大的试验-硒、维生素E和癌症的试验中，硒的补充增加了脱发和皮炎的风险，对于硒水平最高的受试者来说，补充硒也增加了罹患高级别前列腺癌的风险。RCTs显示了与补充剂相关的2型糖尿病风险略有增加。由营养预防癌症试验产生的一个假设-低血硒水平的个体可以通过增加硒的摄入量来降低他们患癌症（特别是前列腺癌）的风险，但这个假说尚未得到证实。由于随机对照试验的受试者中绝大多数是男性（88％），因此我们无法评价 性别的潜在影响。
我们还纳入了15项观察性队列研究（总计70项；超过236万名受试者）。我们发现，较低的癌症发病率（比值比（odds ratio, OR）为0.72，95%CI [0.55, 0.93]；7项研究，76239名受试者）；与硒暴露量最低的人群相比，最高的硒暴露量与低癌症死亡率相关（OR=0.76，95%CI [0.59, 0.97]；7项研究，183863名参与者）。癌症发病率男性（OR=0.72，95％CI [0.46, 1.14]，4项研究，29,365名男性）低于女性（OR=0.90，95％CI [0.45, 1.77]，2项研究，18,244名女性）。资料显示针对胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌的特定部位癌症的风险降低。然而，由于研究设计、暴露错误分类以及与硒暴露相关的生活方式或营养因素（超出多变量分析中考虑的因素）而导致的潜在无法测量的混杂因素，因此，这些研究存在重大缺陷。此外，没有证据表明硒与癌症风险之间存在剂量-反应关系。每一个结局的证据质量都非常低。一些研究表明，遗传因素可能会改变硒与癌症风险之间的关系，这一问题值得进一步研究。
译者：赫兰晔（中国中医科学院西苑医院 博士研究生），审校：刘雪寒（北京中医药大学循证医学中心）。2020年11月22日