引言
2型糖尿病是一种进展性疾病，这意味着随着病程的延长，需要越来越多的降糖药物来达到标准的糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平。HbA1c测试测量两到三个月的血糖水平。最终，许多人需要胰岛素治疗。胰岛素治疗通常是通过每天注射一到两次人类基础胰岛素来进行的。基础胰岛素是一种长效胰岛素，起效时间缓慢，但可满足人体的基本胰岛素需求。速效胰岛素用于膳食。胰岛素治疗最常见的副作用是低血糖和体重增加。新的合成胰岛素，即所谓的（超）长效胰岛素类似物，已被开发出来，其目的是将副作用降至最低，并能更好地控制血糖。
系统综述问题
我们想比较（超）长效胰岛素类似物与中性鱼精蛋白哈克多恩（neutral protamine Hagedorn, NPH）胰岛素（人低精蛋白锌胰岛素）的治疗效果。
检索日期
证据截至2019年11月5日。
系统综述背景
目前尚不清楚（超）长效胰岛素类似物与NPH胰岛素相比是否或在多大程度上显示出更多的获益或更少的伤害。
研究特征
所有纳入的24项研究均为随机对照试验（临床研究中，受试者被随机分配到两个或两个以上的治疗组中的一个）。有16项研究比较了长效甘精胰岛素和NPH胰岛素，有8项研究比较了长效地特胰岛素和NPH胰岛素。在这些研究中，随机将3419名2型糖尿病患者分入甘精胰岛素组和1321名患者分入地特胰岛素组。研究的持续时间从24周到5年不等。
关键结果
不同的胰岛素对HbA1c的降低幅度大致相同。
用甘精胰岛素或地特胰岛素代替NPH胰岛素治疗可减少低血糖患者。用地特胰岛素治疗可降低严重低血糖的风险。然而，在研究中很少发生严重低血糖，使用地特米尔胰岛素治疗的人不到1/100，使用NPH胰岛素治疗的人大约占1/100。大约每100人中就有一人接受了地特胰岛素治疗，而不是NPH胰岛素治疗。
关于糖尿病相关并发症（如心脏病、肾病、视网膜损伤和截肢）、任何原因的死亡以及与健康相关的生活质量的信息很少。在可用的情况下，研究结果并未表明胰岛素类似物和NPH胰岛素之间存在明显差异。
胰岛素类似物和NPH胰岛素在副作用或体重增加方面没有明显差异。
纳入的研究都没有报告社会经济影响（如干预成本、缺勤、药物消耗）。
证据质量
在研究中，设定了非常低的血糖和HbA1c目标值。然而，医生通常建议有长期2型糖尿病病史、有心脏病发作或中风史或年龄较大的人使用更高的目标值。在更高的目标值下，低血糖发生的频率较低，更多的人需要使用胰岛素类似物而不是NPH胰岛素来预防一个人发生低血糖。因此，研究结果只适用于接受此类低血糖目标值治疗的人群。
在许多研究中，不可能对NPH胰岛素进行适当的调整。然而，医生会在日常治疗中这样做。因此，预计胰岛素类似物的获益将进一步降低。
除一项研究外，所有研究的治疗持续了12个月或更短时间。然而，与糖尿病相关的并发症通常要经过多年的发展。因此，大多数研究无法回答不同胰岛素制剂治疗是否对糖尿病相关并发症有不同影响这一重要问题。这意味着未检测到胰岛素类似物和NPH胰岛素之间潜在的重要差异。
所有研究的进行方式都存在问题。
虽然对HbA1c的影响具有可比性，但与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素和地特胰岛素治疗导致低血糖的受试者较少。地特胰岛素治疗也降低了严重低血糖的发生率。然而，严重低血糖事件很少发生，绝对风险降低效果很小。大约每100人中就有一人接受了地特胰岛素治疗，而不是NPH胰岛素治疗。
在研究中，设定了与接近正常甚至非糖尿病血糖水平相对应的低血糖和HbA1c目标。因此，研究结果仅适用于以这种低血糖浓度为目标的人群。然而，目前的指南建议在日常治疗中对大多数2型糖尿病患者（例如患有心血管疾病、有长期2型糖尿病病史、易患低血糖症的人或老年人）进行低强度的血糖降低。此外，低质量证据和不符合当前临床实践的试验设计意味着尚不清楚在日常临床实践中是否会观察到同样的效果。大多数试验没有报告与患者相关的结局。
降糖治疗对2型糖尿病患者有益的证据相互矛盾。虽然英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现更严格的血糖控制是有益的，但其他研究，如糖尿病心血管风险控制行动（ACCORD）试验，发现强化治疗将血糖降至接近正常水平的效果弊大于利。研究结果还表明，无论达到何种血糖水平，不同的降糖药物都有不同的效果。因此，不能仅从这些干预措施对血糖浓度的影响中得出干预措施对患者相关结局影响的确切结论。理论上，使用新的胰岛素类似物可能会减少大血管和微血管事件。
比较（超）长效胰岛素类似物（甘精胰岛素U100和U300、地特胰岛素和德谷胰岛素）与中性鱼精蛋白哈克多恩（neutral protamine Hagedorn, NPH）胰岛素（人低精蛋白锌胰岛素）长期治疗成人2型糖尿病的疗效。
为了更新Cochrane综述，我们检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、Embase、ICTRP检索门户和ClinicalTrials.gov。最后一次检索日期为2019年11月5日，除了Embase，最后一次检索是2017年1月26日。我们没有限制语言。
我们纳入了比较成人2型糖尿病患者使用（超）长效胰岛素类似物与NPH治疗效果的随机对照试验（randomised controlled trials, RCT）。
两位综述作者独立选择试验，评价偏倚风险，提取资料，并使用GRADE评价证据总体质量。试验采用随机效应meta分析进行合并。
我们确定了24项随机对照试验。其中16项试验比较了甘精胰岛素和NPH胰岛素，8项试验比较了地特胰岛素和NPH胰岛素。在这些试验中，3419名2型糖尿病患者被随机分为甘精胰岛素组和1321名地特胰岛素组。纳入试验的持续时间从24周到5年不等。对于比较甘精胰岛素和NPH胰岛素的研究，空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）的目标值范围为4.0 mmol/L至7.8 mmol/L（72 mg/dL至140 mg/dL），夜间血糖的目标值范围为4.4 mmol/L至6.6 mmol/L（80 mg/dL至120 mg/dL），餐后血糖的目标值范围小于10 mmol/L（180 mg/dL）。血糖和糖化血红蛋白A1c（HbA1c）的目标值用于比较地特胰岛素和NPH胰岛素的研究，FBG的目标值范围为4.0 mmol/L至7.0 mmol/L（72 mg/dL至126 mg/dL），餐后血糖的目标值范围为6.7 mmol/L（120 mg/dL）至10 mmol/L（180 mg/dL），夜间血糖为4.0 mmol/L至7.0 mmol/L（72 mg/dL至126 mg/dL），糖化血红蛋白为5.8%至低于6.4%（如适用）。
所有的试验在几个偏倚风险领域都存在不明确或高偏倚风险。
总的来说，与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素和地特胰岛素导致更少的受试者出现低血糖。长效胰岛素类似物和NPH胰岛素的HbA1c变化具有可比性。
甘精胰岛素与NPH胰岛素相比，严重低血糖的风险比（RR）为0.68（95%置信区间（CI） [0.46, 1.01]；P=0.06；绝对风险降低（ARR）=-1.2%，95% CI [-2.0, 0]；14项试验，6164名受试者；极低质量证据）。严重低血糖的RR为0.75（95% CI [0.52, 1.09]；P=0.13；ARR=-0.7%，95% CI [-1.3, 0.2]；10项试验，4685名受试者；低质量证据）。甘精胰岛素治疗可降低确诊低血糖和确诊夜间低血糖的发生率。
与NPH胰岛素相比，地特胰岛素治疗发现严重低血糖的RR为0.45（95% CI [0.17, 1.20]；P=0.11；ARR=-0.9%，95% CI [-1.4, 0.4]；5项试验，1804名受试者；极低质量证据）。严重低血糖的Peto比值比为0.16，95% CI [0.04, 0.61]；P=0.007；ARR=-0.9%，95% CI [-1.1, -0.4]；5项试验，1777名受试者；低质量证据）。地特治疗也降低了确诊低血糖和确诊夜间低血糖的发生率。
在几乎所有纳入的试验中，关于患者相关结局的信息，如任何原因的死亡、糖尿病相关并发症、与健康相关的生活质量和社会经济影响都不够充分或缺乏。对于一些数据可用的结局，甘精或地特胰岛素治疗与NPH治疗之间没有显著差异。胰岛素类似物和NPH胰岛素在体重增加方面没有明显差异。
甘精或地特治疗组和NPH治疗组的不良事件发生率具有可比性。
我们没有发现将超长效甘精胰岛素U300或德谷胰岛素与NPH胰岛素进行比较的试验。
译者：温海煜（北京中医药大学人文学院），审校：徐添天（北京中医药大学循证医学中心）。2022年2月19日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com