本综述的目的是什么？
这篇Cochrane 综述旨在观察在开始治疗一年内药物对Ⅱ型和Ⅲ型脊髓性肌萎缩症(SMA)在残疾、肌肉力量、站立或行走能力、生活质量以及死亡时间或全时通气方面的影响。本综述亦要明确试验期内药物治疗的任何不良反应。Cochrane 综述作者收集与之相关的研究并纳入了10项研究来解答上述问题。
主要信息
通过鞘内注射Nusinersen（脊柱内）可能改善SMA 的残疾。
基于从单一已完成发表的证据发现肌酸、苯丙氨酸、加巴喷丁、羟基脲、和丙戊酸联合治疗与丙戊酸和乙酰左旋肉碱相比较，对Ⅱ型和Ⅲ型SMA的运动功能（肌肉的运动和作用）可能没有重要临床疗效。
奥利索西和皮下注射生长激素对SMA 运动功能影响很小或根本没有疗效，但证据的可靠性很低。一项静脉注射（静脉内）促甲状腺激素释放激素（TRH）的试验未测量出运动功能，并且该证据的可靠性极低。所有研究在设计和执行方面存在局限性，从而可能影响最终结果。
本综述研究了什么?
本综述内容为Ⅱ型和Ⅲ型SMA 的治疗药物。SMA 的症状最早出现在儿童时期和青春期。症状主要的特点为进行性肌肉无力。Ⅱ型SMA 患儿不能独立行走；他们通常可以存活至青春期甚至更长，但预期寿命缩短。Ⅱ型SMA 患儿的发病年龄为 6 至 18 个月。Ⅲ型SMA 儿童将能独立行走，但可能在某个时候丧失行走能力，预期寿命正常。Ⅲ型SMA 患儿的发病年龄为18个月后。
该综述的主要结果是什么？
本综述纳入10项试验，涉及717名受试者。所有试验都将药物与非活性物质（安慰剂）或假手术（假装的）进行对照。试验研究了口服（经口）肌酸组（55名受试者）、口服加巴喷丁组（84名受试者）、口服苯丁酸组（107名受试者）、口服羟基脲组（57名受试者）、鞘内注射nusinersen 组（126名受试者）、口服奥利索西组（165名受试者），皮下注射（皮肤下）生长激素组（20名受试者）、静脉注射TRH组（9名受试者）、口服丙戊酸组（33名受试者）或口服丙戊酸和乙酰左旋肉碱（ALC）联合治疗组（61名受试者）。疗程为3到24个月。
与假手术组相比，Nusinersen 对Ⅱ型SMA 患者的运动功能存在有益的影响。肌酸、加巴喷丁、羟基脲、苯丁酸、丙戊酸或丙戊酸与ALC联合治疗对Ⅱ型/Ⅲ型SMA 的运动功能可能无效。奥利索西和生长激素可能对运动功能没有影响。关于TRH的小型临床试验没有评估运动功能，也没有为其他结局指标提供可靠性证据。本综述发现所有的研究在设计和实施方面存在局限性，进而可能会影响最终结果。制药公司为8项研究提供部分资助，包括研究药物或以其他方式提供经济支持。两项研究表明制药公司在研究诺西那生钠和奥利索西时参与了数据分析和报告。
本综述期待在调查4-氨基嘧啶，ALC，CK-2121707羟基脲，吡啶斯的明，利鲁唑，RO6885247/RG7800，沙丁胺醇和丙戊酸的九项已完结的试验结果在撰写时不可用。
本综述的时效性如何？
证据更新至2018年10月。
基于中等确定性证据，Nusinersen可改善Ⅱ型SMA 的运动功能。
基于低确定性证据，肌酸、加巴喷丁、羟基脲、苯丁酸、丙戊酸和丙戊酸和ALC的联合治疗可能对Ⅱ或Ⅲ型（或两者兼具）SMA 的运动功能没有临床上重要作用。奥利索西和生长激素可能也没有临床上重要作用，但证据质量极低。一项TRH的试验未测量运动功能。
脊柱肌肉萎缩（SMA）是由染色体5上的运动神经元存活基因1（SMN1）纯合缺失，或与SMN1等位基因结合的异构体杂合缺失引起的。这导致前角细胞的退化引发肌肉进行性无力。Ⅱ型SMA 患儿不能独立行走，且存活期较短。而Ⅲ型SMA 患儿可以独 立行走，且预期寿命正常。这是对2009年首次发表、2011年更新的一篇综述的再更新。
为了评估药物治疗是否能够减缓或阻止Ⅱ型和Ⅲ型SMA 的疾病进展，并评估这种治疗是否可以安全地进行。
本综述于2018年10月检索了Cochrane 神经肌肉疾病组专业注册数据库（the Cochrane Neuromuscular Specialised Register），CENTRAL, MEDLINE, Embase和ISI Web of Science 的会议记录。2018年10月本综述还检索了两个试验注册库，以发现未发表的试验研究。
本综述搜索所有随机或半随机试验来研究Ⅱ型和Ⅲ型SMA 的药物治疗效果。受试者必须满足临床标准，通过基因分析确定纯合子缺失或者SMN1基因（5q11.2-13.2）第二个等位基因（5q11.2-13.2）点突变联合半合子缺失。
主要结局指标为治疗开始后的一年内残疾评分变化。次要结局指标为治疗开始后的一年内肌肉强度变化、站立或行走能力、生活质量变化、治疗开始到死亡或者全时通气时间以及在试验周期内由于治疗引发的不良事件。
有关SMN1病毒载体替代的治疗策略超出本综述研究范围，但在附录一中给出了概要。Ⅰ型SMA的药物治疗是另一篇Cochrane综述的主题。
本综述遵循标准的Cochrane方法学。
本综述作者在本研究中纳入了10项关于治疗Ⅱ型和Ⅲ型SMA 随机的，以安慰剂作为对照的试验，包括在这篇综述中，共有717名受试者。在此次更新中，本综述增加了四项试验。试验研究了肌酸组（55名受试者）、加巴喷丁组（84名受试者）、苯丁酸组（107名受试者）、羟基脲组（57名受试者）、nusinersen组（126名受试者）、奥利索西组（165名受试者），生长激素组（20名受试者）、TRH组（9名受试者）、丙戊酸组（33名受试者）及丙戊酸和乙酰左旋肉碱（ALC）联合使用组（61名受试者）。疗程为3到24个月。这些研究未调查同一种治疗方法，且都存在偏倚。所有研究都实施了盲法、随机序列的生成以及主要结局指标的报告。
根据中等质量证据，Ⅱ型SMA患儿鞘内注射nusinersen 改善运动功能（残疾），nusinersen 组在Hammersmith 运动功能评分量表改善了3.7分（HFMSE; 可能的评分范围0到66分），对比假手术组HFMSE 评分下降了1.9分（P< 0.01; n=126）。在使用所有运动功能评分量表评价时，更高的分数代表更好的功能。
基于中等质量证据的两项研究，与安慰剂相比，以下干预措施对Ⅱ或Ⅲ型（或两者兼具）的SMA 运动功能评分没有临床重要影响：肌酸（中值变化升高1，95%置信区间 [-1, 2]；使用粗大运动功能测试量表（GMFM）评分，评分范围为0到264分；n=40）；丙戊酸和肉毒碱结合治疗（平均差MD=0.64, 95% CI [1.1, 2.38]；使用改良Hammersmith运动功能评分量表（MHFMS）评分，评分范围为0到40分； n=61）。
根据其他单一研究的低质量证据，与安慰剂相比，以下干预措施对Ⅱ型或Ⅲ型（或两者兼具）SMA 的运动功能评分没有临床疗效：加巴喷丁（加巴喷丁组中值变化为0，安慰剂组中值变化为-2，使用SMA功能等级表（SMAFRS）评分，评分范围为0至50分；n=66）；羟基脲（MD=-1.88，使用GMFM评分，95% CI [3.89, 0.13]， 评分范围为0 至 264分； n=57）， 苯丁酸（MD=±0.13，使用Hammersmith 运动功能评分量表（HFMS）评分，95% CI [-0.84, 0.58]，评分范围为0至40分，n=90） 和单用丙戊酸治疗（MD=0.06，使用SMAFRS 评分，95% CI [-1.32 , 1.44]， 评分范围为0至50分；n=31）。
极低的质量证据表明，以下干预措施对运动功能的疗效很小或根本没有疗效：奥利索西（MD=2，使用运动功能评分量表（MFM）D1 + D2评分，95% CI [ -0.25, 4.25]评分范围为 0至75分； n=160） ；生长激素（3 个月中值变化升高0.25）使用HFMSE 评分，95% CI [-1, 2.5]，评分范围为0至66分；n=19）。一项小型TRH试验未报道TRH是否影响运动功能，对于此试验的其他结局指标证据质量低或者极低。
对于4-氨基嘧啶，ALC，CK-2121707羟基脲，吡啶斯的明，利鲁唑，RO6885247/RG7800，沙丁胺醇和丙戊酸的九项已完结的试验结果在撰写期间尚在分析，暂不可用。
目前，除了nusinersen 以外的各种试验和研究治疗策略（例如小分子的SMN2 增强剂）也正在进行中。
译者：胡煜（北京中医药大学志愿者）审校：张英英（北京中医药大学循证医学中心）。2020年3月28日