研究背景
精神分裂症是一种严重的精神疾病，包括幻觉（看似真实的感觉，但却是由人的思想创造的）、妄想（不切实际的信念）和冷漠（缺乏兴趣）的症状，这些症状可能对人们的生活产生重大影响。主要治疗方法是抗精神病药物；然而，一些精神分裂症患者对抗精神病药物没有反应（称为治疗抵抗），这是精神分裂症治疗中的一个重大挑战。如果出现治疗耐药性，抗精神病药物氯氮平是一种有效的药物；然而，它可能会引起副作用，包括嗜睡、头晕、头痛、震颤（颤抖）和流涎过多（流口水）。更严重的副作用是白细胞数量减少，这可能导致感染风险增加。氯氮平通常与其他抗精神病药物联合用于治疗难治性精神分裂症，本综述研究了各种氯氮平联用组合的临床效果和安全性。
研究特征
我们检索了2015年8月和2016年1月的Cochrane精神分裂症小组试验注册库（Cochrane Schizophrenia Group Trial's Register），发现了5项临床研究，涉及309名被诊断患有精神分裂症或相关疾病的成年人，他们有治疗耐药性，但对氯氮平表现出一些反应。这些研究比较了氯氮平与抗精神病药物（氟哌啶醇、阿立哌唑、氨磺必利、喹硫平、舒必利、齐拉西酮和利培酮）的联合治疗。
主要结果
由于五项研究差异太大，无法进行整体分析。因此，所有结果均基于研究数据中的每一次比较。
阿立哌唑组合与氟哌啶醇组合：两种治疗组合的有效性没有总体差异；然而，阿立哌唑组合引起的副作用较少。
氨磺必利组合与喹硫平组合：与喹硫平组合比较，氨磺必利组合在治疗精神分裂症方面更有效。
利培酮组合与舒必利组合：这些组合之间的临床疗效没有总体差异。
利培酮组合与齐拉西酮组合：两种组合在改善精神分裂症症状方面均未表现出优于另一种的优势。
齐拉西酮组合与喹硫平组合：齐拉西酮组合在改善精神和整体状态方面比喹硫平组合更有效。
证据质量
证据的可靠性值得怀疑，并且被认定为质量低或极低。仅有少量研究，数据有限。没有关于生活质量和服务使用等重要测量标准的数据，也无法得出明确的结论。需要进一步的高质量证据。
本综述结果的可靠性有限，证据质量低或极低。此外，由于纳入研究的数量有限，我们无法进行正式的meta分析。因此，从这些研究结果中得出的任何结论都是基于单一、小型随机对照试验，且具有较高的II类错误风险。需要正确操作且功效充足的随机对照试验。未来的试验者应该寻求测量对患者重要的结局，例如生活质量以及临床反应和不良反应。
尽管血液中氯氮平浓度足够，但40%至70%的难治性精神分裂症患者对氯氮平没有反应。对于这些患者，已经出现了多种治疗策略，包括将另外一种抗精神病药与氯氮平联用。
旨在确定各种氯氮平与抗精神病药物联合治疗策略对难治性精神分裂症患者的疗效和耐受性的临床效果。
我们检索了Cochrane精神分裂症组基于研究的试验注册库（Cochrane Schizophrenia Group's Study-Based Register of Trials）（截止到2015年8月28日）和联机医学文献分析和检索系统（Medical Literature Analysis and Retrieval System Online, MEDLINE）（2008年11月）。我们检查了所有已确定的随机对照试验（randomised controlled trials, RCT）的参考文献列表。对于第一版综述，我们还联系了制药公司以确定进一步的试验。
我们仅纳入的随机对照试验要求受试者年龄18岁或以上、被诊断为难治性精神分裂症（或相关疾病）、性别不限，并在试验中将氯氮平联用另一种抗精神病药物与氯氮平加一种其他不同的抗精神病药物进行比较。
我们对资料进行独立提取。对于二分类资料我们使用随机效应meta分析，在意向治疗基础上计算了风险比（risk ratios, RR）和95%置信区间（confidence intervals, CI）。对于连续资料，我们计算平均差（mean differences, MD）和95％CI。我们使用GRADE创建了“结果概要”表（'Summary of findings' tables）并评估了纳入研究的偏倚风险。
我们确定了两项符合纳入标准的进一步研究，涉及169名受试者。本综述目前纳入了5项研究，共309名受试者。证据质量低，而且由于研究之间存在高度异质性，我们无法进行正式的meta分析来提高统计把握度。
在本次更新中，我们指定了7项研究的主要结局：精神状态的临床反应（临床显著反应，精神状态的平均评分/变化）、整体状态的临床反应（整体状态的平均评分/变化）、体重增加、提前退出研究（治疗的可接受性）、服务利用结局（住院天数或住院次数）和生活质量。
我们发现，在整体和精神状态方面，氯氮平联合治疗策略之间存在一些显著差异（临床显著反应和变化），并且有提前退出研究和体重增加的数据。我们没有找到有关服务利用和生活质量的数据。
氯氮平加阿立哌唑与氯氮平加氟哌啶醇
阿立哌唑和氟哌啶醇联合策略在精神状态改变方面没有长期显著差异（1项RCT，n=105，MD=0.90，95% CI [-4.38, 6.18]， 低质量证据 ）。没有关于体重增加的不良反应数据，但通过利物浦大学抗精神病药物副作用评定量表（Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale, LUNSERS）测量，在12周（1项RCT，n=105，MD=-4.90，95% CI [-8.48, -1.32]）和24周时，阿立哌唑对不良反应有获益（1项RCT，n=105，MD=-4.90，95% CI [-8.25, -1.55]），但在52周时没有（1项RCT，n=105，MD=-4.80，95% CI [-9.79, 0.19]）。每组中提前退出研究的受试者人数相似（1项RCT，n=106，RR=1.27，95% CI [0.72, 2.22]， 证据质量极低 ）。
氯氮平加氨磺必利与氯氮平加喹硫平
一项研究表明，比起喹硫平组，氨磺必利组在短期内具有显著的效果，体现在改善整体状态方面（临床疗效总评量表（Clinical Global Impression, CGI）：1项RCT，n=50，MD=-0.90，95% CI [-1.38, -0.42]， 证据质量极低 ）和精神状态方面（简要精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS）：1项RCT，n=50，MD=-4.00，95% CI [-5.86, -2.14]， 低质量证据 ）。每组中提前退出研究的受试者人数相似（1项RCT，n=56，RR=0.20，95% CI [0.02, 1.60]， 证据质量极低 ）。
氯氮平加利培酮与氯氮平加舒必利
利培酮和舒必利在临床显著反应方面没有差异，该研究将临床显著反应定义为阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）评分降低20%至50%（1项RCT，n=60，RR=0.82，95% CI [0.40, 1.68]）， 证据质量极低 ）。类似的不确定结果也存在于体重增加（1项RCT，n=60，RR=0.40，95% CI [0.08, 1.90]， 证据质量极低 ）和精神状态方面（PANSS总分：1项RCT，n=60，MD=-2.28，95% CI [-7.41, 2.85]， 证据质量极低 ）。没有人提前离开研究。
氯氮平加利培酮与氯氮平加齐拉西酮
利培酮和齐拉西酮在临床显著反应（1项RCT，n=24，RR=0.80，95% CI [0.28, 2.27]， 极低质量证据 ）、整体状态CGI-II评分变化（1项RCT，n=22，MD=-0.30，95% CI [-0.82, 0.22]， 极低质量证据 ），PANSS 总分变化（1项RCT，n=16，MD=1.00，95% CI [-7.91, 9.91]， 极低质量证据 ）或提前退出研究（1项RCT，n=24，RR=1.60，95% CI [0.73, 3.49]， 极低质量证据 ）方面没有差异。
氯氮平加齐拉西酮与氯氮平加喹硫平
一项研究发现，齐拉西酮联用的中期疗效优于喹硫平联用，主要体现在精神状态（PANSS降低 > 50%：1项RCT，n=63，RR=0.54，95% CI [0.35, 0.81]， 低质量证据 ），整体状态（CGI-严重性评分：1项RCT，n=60，MD=-0.70，95% CI [-1.18, -0.22]， 低质量证据 ）和精神状态（PANSS总分：1项RCT，n=60，MD=-12.30，95% CI [-22.43, -2.17]， 低质量证据 ）的临床显著反应方面。对提前退出研究的受试者没有效果（1项RCT，n=63，RR=0.52，CI [0.05, 5.41]， 证据质量极低 ）。
译者：桑拿（北京中医药大学人文学院2020级英语（医学）），审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2024年3月18日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com