本综述的目的是什么？
本 Cochrane综述的目的是找出哪种抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）药物最适合用于糖尿病性黄斑水肿（ diabetic macular oedema, DMO）。Cochrane研究人员收集并分析了所有相关的研究以回答这个问题，并纳入24项研究。
主要信息
与激光光凝治疗没有改善平均效果相比，通过注射anti-VEGF药物，可以改善糖尿病性黄斑水肿患者的视力。其中一种药物，阿柏西普，可能会在使用一年后效果稍好。这些药物似乎都没有造成严重不良事件。
本综述研究了什么?
眼睛后部的感光组织被称为视网膜。视网膜的中心区域被称为黄斑。糖尿病患者会在视网膜出现问题，称为视网膜病变。一些患有糖尿病视网膜病变的人也会在黄斑部出现水肿（肿胀或增厚）。DMO是糖尿病视网膜病变的常见并发症，可导致视力下降。
其中一种治疗DMO的方法是应用anti-VEGF药物。这种药物的给药方式是注射入眼睛。它可以减少眼睛后部的肿胀并且防止视力下降。使用的anti-VEGF药物主要有三种：阿柏西普（EyeleaTM）、贝伐单抗（Avastin）和兰尼单抗（LucentisTM）。 只有阿柏西普和兰尼单抗已获得用于DMO的上市许可。这三药物都用于防止视力下降和改善视力。这些药物是通过减缓新血管的生成从而减少眼球后部的肿胀来达到这一目的。这些药物可能有一些副作用，尤其是对身体其他部位血管的影响。这些副作用可能包括中风和心脏病发作。
本综述的主要结果是什么?
Cochrane研究人员纳入24项相关研究。其中14项研究是来自美国、欧洲或亚洲的企业赞助研究。10项研究非企业资助，分别来自美国、欧洲、中东和南美。
这些研究分别涉及兰尼单抗、贝伐单抗和阿柏西普。这些研究中将anti-VEGF药物分别与无治疗、安慰剂治疗、激光治疗进行比较，或不同的抗血管内皮生长因子药物相互比较。这些药物是根据需要或"治疗和延长"原则每月或每两月进行给药。"治疗和延长"原则是指，如果病情已稳定，治疗之间的时间间隔延长。关于再次治疗的判断要基于视觉敏锐度或检查眼睛后部情况。
本综述显示如下结果。
•所有三种anti-VEGF药物都能防止DMO的患者视力下降，并改善视力（高质量证据）。
•在治疗开始后一年，接受兰尼单抗治疗的患者与接受阿柏西普的患者相比，改善视力的程度稍低（中等质量证据）。 大约有3/10使用兰尼单抗的患者视力提高了3行或更多行，1/10使用阿柏西普的患者可以达到这一目标。
•在治疗开始后一年，接受兰尼单抗和贝伐单抗治疗的患者可能会出现相似的改善视力的结局（中等质量证据）。
•兰尼单抗、贝伐单抗和阿柏西普有类似的常见和严重的系统性危害（如一些导致住院、伤残或死亡的疾病）（中等或高质量证据），但对出现动脉血栓事件（主要是中风、心肌梗塞和血管坏死）和全因死亡的证据不太确定（极低质量证据）。
本综述的时效性如何？
Cochrane研究人员检索了2017年4月26日之前发表的研究。
anti-VEGF药物能有效改善DMO患者的视力。服药一年后，每10人中有3至4人VA可能会提高3行或更多行。在DMO患者中，应用阿柏西替可能比兰尼单抗和贝伐单抗在视觉和解剖学方面有一定优势，但目前尚不清楚这能否长期应用。需要更多的证据来证明这些anti-VEGF药物的长期的（大于两年）对比效果。随机对照试验的证据可能不适用于临床实际，因为需要抗血管生成治疗的患者常常得不到充分治疗和监测。
我们没有发现目前用于治疗DMO的三种抗血管生成药物在整体安全性上存在差异，但对心血管事件和死亡率的估计的证据是不精确的。
糖尿病性黄斑水肿（DMO）是糖尿病视网膜病变的常见并发症。用抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）方法进行抗血管生成治疗可以减少水肿，改善视力，以防止进一步视力下降。这些药物已取代激光光凝治疗作为DMO患者的标准治疗。
本综述2014年更新时发现了与激光光凝治疗相比，anti-VEGF治疗DMO的高质量证据。本次更新综述的目的是通过网状meta分析方法比较不同的anti-VEGF药物的有效性和安全性。
我们于2017年4月26日检索了不同的电子数据库。
我们纳入了多项anti-VEGF机制的抗血管生成药物对比另一种anti-VEGF药物、另一种治疗方法、安慰剂治疗或不治疗的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）。
我们使用标准的Cochrane方法进行了配对meta分析，并且我们采用网状meta分析方法增强了这一证据。我们关注作为直接干预的三种最常用药物的相对功效和安全性：阿柏西普和兰尼单抗（遵说明书用药），贝伐单抗（超说明书用药）。
我们提取了三种疗效结局指标的资料（收集了15个或更多早期治疗糖尿病视网膜病变研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS）的数据；最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）的平均变化；视网膜中央厚度（central retinal thickness, CRT）的平均变化），三种安全性结局指标数据（所有严重系统性不良事件（all severe systemic adverse events, SSAEs）；全因死亡；动脉血栓栓塞事件）和生活质量。
我们使用stata的”网状“meta分析包进行所有的分析。我们根据每项研究的方差占比，将总的偏倚风险分配到每项研究，研究了混合比较的偏倚风险。
24项研究纳入6007名DMO和中度视力丧失的受试者，其中两项研究将230名受试者的265只眼进行随机分组，其中一项是被视为平行试验，该试验是将56名受试者（62只眼）进行交叉研究。从3项关于阿柏西普研究（975只眼），8项关于贝伐单抗研究（515只眼），以及14项关于兰尼单抗研究（1518只眼）收集直接相关药物的数据。作为间接治疗或传统治疗，我们纳入了3项关于哌加他尼的研究（541只眼），5项关于兰尼单抗+加速激光治疗（557只眼），1项关于兰尼单抗+延缓激光的研究（188眼），13项关于激光光凝治疗的研究（936只眼）和6项关于安慰（假）治疗的研究（793只眼）。
与激光治疗相比，阿柏西普、贝伐单抗和兰尼单抗治疗一年后，在提高视力3行或更多行方面更有效（高质量证据）。约有1/10的患者在接受激光治疗后，视力得到改善，而接受anti-VEGF治疗后视力改善的比例为3/10：阿柏西普与激光治疗相比，相对危险度（risk ratio, RR)=3.66, (95%置信区间（confidence interval, CI) [2.79, 4.79])； 贝伐单抗与激光治疗相比，RR=2.47, (95%CI [1.81, 3.37])；兰尼单抗与激光治疗相比，RR=2.76, (95%CI [2.12, 3.59])。激光治疗一年对视敏度（Visual Acuity, VA）没有影响，而接受抗血管内皮生长因子治疗一年后，可改善1至2行：激光（治疗）与阿柏西普的均值差（Mean difference, MD)=−0.20, (95%CI [−0.22, −0.17])logMAR；与贝伐单抗相比，MD=−0.12, (95%CI [−0.15, −0.09])logMAR；与兰尼单抗相比，MD=−0.12, (95%CI [−0.14, −0.10])logMAR。阿柏西普和兰尼单抗对比激光（治疗）的证据为高质量，而贝伐单抗对比激光（治疗）的证据，由于直接证据与间接证据的不一致性，则为中等质量。
与阿柏西替相比，接受兰尼单抗治疗一年的患者VA改善3行或更多行的可能性较小：RR=0.75, (95%CI [0.60, 0.94]），中等质量证据。与阿柏西替相比，接受兰尼单抗治疗的每1000名患者中，VA改善3行或更多行的人数平均减少92名（22 至148名）。接受兰尼单抗一年治疗的患者VA改善情况更差，（MD=0.08logMAR, 95%CI [0.05, 0.11]），中等质量证据；CRT更高（MD=39µm, 95%CI [2µm, 76µm]），低质量证据。兰尼单抗和贝伐单抗在阿柏西普方面具有可比性，并且在VA方面无差异：一年内VA提高3行或3行以上，其RR=1.11, (95%CI [0.87, 1.43]），中等质量证据；VA变化的差值=0.00, (95%CI [-0.02, -0.03])logMAR，中等质量证据。兰尼单抗可减少CRT29µm，95%CI [-58µm, -1µm]，低质量证据。在我们的分析中，没有证据表明总体统计结果不一致。
本综述的前一版本有中等质量证据发现了抗血管生成药物与对照相比有更良好安全性。这次更新结果发现了现有最长随访期（一年或两年）的数据，发现阿非贝西普、拉尼比珠单抗和贝伐单抗在系统性严重不良事件方面没有差异（中等或高质量证据）。然而，偏倚风险是千差万别的，还存在环状不一致，并且由于不良事件如动脉血栓栓塞事件或死亡的发生率较低，对与用药安全性的估计值是不够精确的（低或极低质量证据）。
本综述中，仅有四项随机对照试验报告了药物干预2年的结果。大多数企业赞助的研究在1年后是公开的。一项由政府资助的大型研究在两年内对三种药物进行了比较，没有发现差异。
原译者：夏如玉，审校：梁宁（北京中医药大学循证医学中心）。更新译者：李嘉俊（中国中医科学院广安门医院）；审校：申晨（北京中医药大学循证医学中心），2020年4月24日。