综述背景
哮喘是一种影响气道（将空气带入和带出的细小管道）的疾病。当哮喘患者接触带哮喘诱发物时，气道受到刺激，气道壁周围的肌肉收紧，所以气道变得更加狭窄（支气管狭窄），气道内层发炎并开始水肿。有时，粘稠的黏液和痰液聚集会进一步使气道变得狭窄。这些反应使气道变得更加狭窄并进一步发炎-使人呼吸困难，造成咳嗽、气喘、气短和胸闷。哮喘患者通常需要使用吸入性类固醇以对抗潜在的炎症，但是如果哮喘无法控制，目前针对哮喘人群的临床指导建议搭配其他药物协助治疗。在这些情况下，通常的策略是使用长效β-激动剂：福莫特罗和沙美特罗。长效β-激动剂是一种吸入性药物，能够帮助扩张气道（支气管扩张剂），使患者更容易呼吸。在同一个吸入器中，吸入性类固醇可以被添加到这些支气管扩张剂中。不同种类的吸入性类固醇可以与福莫特罗或沙美特罗联合用于吸入器中。
从先前的Cochrane系统综述中我们得知，仅使用常规福莫特罗或沙美特罗而不联合吸入性类固醇时，严重不良反应事件（例如极为严重的哮喘发作以及其他会威胁生命的事件）会略有增加，但是当这些药物与吸入性类固醇在单个联合吸入器中一起使用时，未见严重不良反应事件发生数量有所增加。本综述从对比两种治疗方法的试验（例如，将服用沙美特罗联合吸入性皮质类固醇与服用福莫特罗联合吸入性皮质类固醇直接进行对比）中寻找资料，看看我们是否能够确定哪种药物更为安全。
研究特征
我们于2021年2月进行了研究检索。总体而言，我们将23项对比福莫特罗联合吸入性皮质类固醇与沙美特罗联合吸入性皮质类固醇的随机对照试验纳入本综述。21项试验涉及11572名受试者，其中包括成人和青少年。21项研究中的低龄从12岁至16岁或18岁不等。这其中的8项研究（7730名成人）对比了福莫特罗/布地奈德联合吸入器与沙美特罗/氟替卡松，而较少人数（1472，1126，和1075名成人）对比了另一种福莫特罗和沙美特罗/氟替卡松。在对比福莫特罗/布地奈德和沙美特罗/布地奈德的研究中，仅有229名成人。2项涉及723名受试者的研究包含儿童；在这些研究中，年龄分别在4岁至12岁和5岁至12岁；研究均对比了福莫特罗/氟替卡松和沙美特罗/氟替卡松吸入器。
主要结果
福莫特罗/吸入性皮质类固醇联合用药和沙美特罗/吸入性皮质类固醇联合用药在全因死亡率、全因或哮喘相关非致命性不良事件方面均未检测到任何差异。均未报告任何因哮喘致死的病例。已纳入的研究具有足够的受试者人数以评价治疗方法的益处，但是并没有包括足够的人来确定这些治疗的相对安全性。
证据质量
总体而言，已纳入的研究偏倚水平较低，但是死亡率和严重不良反应事件的发生率较低，这降低了不同结局证据的质量。全因死亡率和全因非致命严重不良反应事件的证据质量分别为低和中等。由于较少的哮喘相关事件发生量以及缺乏对事件因果关系的独立评估，哮喘相关的严重不良反应事件证据质量从低至极低变化。
结论
我们发现没有安全问题会影响沙美特罗和福莫特罗联合吸入器在用于成人和儿童哮喘常规维持治疗方面的选择。
总体而言，对于成人和儿童，证据都不足以显示常规福莫特罗联合布地奈德、倍氯米松、氟替卡松或莫米松与沙美特罗联合氟替卡松或布地奈德是否具有不同的安全性。在所有的研究中，共报告了5例任何死因的死亡病例，没有病例死于哮喘；这一信息不足以让我们做出关于福莫特罗联合吸入器与沙美特罗联合吸入器死亡相对风险的确切结论。有关全因非致命严重不良反应事件的证据表明，福莫特罗/布地奈德和沙美特罗/氟替卡松吸入器之间的差异性可能很小甚至没有差异。然而，对于另一组福莫特罗吸入器来说，事件发生量太少而无法得出结论。仅有46例严重不良反应事件被认为是与哮喘相关；除了缺乏独立的结局评价，发生数量少意味着我们对这一结局的信心极低。
我们没有发现安全问题的证据，这将影响我们在沙美特罗联合吸入器和福莫特罗联合吸入器间做出选择，尽管二者均可用于成人和儿童哮喘患者的定期维持治疗。
哮喘的特征是气道慢性炎症和喘息的反复发作，胸闷和咳嗽。吸入类固醇和支气管扩张药的治疗可使这些症状得到较好的控制，预防进一步的发病率，并且提高生活质量。然而，先前的Cochrane系统综述证明，与安慰剂相比，使用常规福莫特罗和常规沙美特罗（长效β2-激动剂）治疗慢性哮喘发生的严重不良事件有所增加。在未将受试者随机分配到吸入性皮质类激素的试验中，严重不良事件发生率的增加具有统计学意义，但是当福莫特罗和沙美特罗联合使用时则没有这种意义。我们发现，置信区间太宽以至于无法确信吸入皮质类固醇使常规长效β2-激动剂完全安全；极少的受试者和数量不足的严重不良事件也使得我们无法就联合治疗的安全性做出确切的决定。
旨在评价试验中的死亡风险和非致命严重不良事件的发生风险，试验将慢性哮喘患者随机分配至福莫特罗和吸入皮质类固醇定期使用组与沙美特罗和吸入皮质类固醇定期使用组。
我们检索了Cochrane气道试验注册中心（Cochrane Airways Register of Trials）、CENTRAL、MEDLINE、Embase以及两个试验注册库以确定符合纳入标准的随机试验报告。我们检查了制造商的网站和临床试验注册平台以了解未发表的试验数据，同时检查了食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）中有关福莫特罗和沙美特罗的意见书。最近一次检索的日期是2021年2月24日。
我们纳入了具有平行设计的对照临床试验，招募了不同年龄段的、哮喘不同严重程度的受试者。前提是这些试验将患者随机分配至常规福莫特罗治疗组和常规沙美特罗治疗组（每一组均含随机吸入皮质类固醇）以及它们均持续至少12周的治疗时间。
两位综述作者独立选择符合纳入综述标准的试验，从已发表的论文和试验注册库中提取结局资料，并运用GRADE对结果进行评级。我们从研究赞助商和作者处获取到了未发表的、有关死亡率和严重不良事件的资料。主要结局是全因死亡率和非致命严重不良事件。由于剂量和给药装置太过不一，以至于难以假设一个单一的类效应，所以我们选择不计算来源于福莫特罗和吸入类固醇的所有制剂的平均结果。
涉及11572名成人和青少年受试者的21项研究以及2项涉及723名儿童受试者的试验符合综述的纳入条件。2项研究的数据均不可用；因此这些研究未被纳入分析范畴。在成人和青少年研究中，7项将福莫特罗和布地奈德与沙美特罗和氟替卡松进行对比（N=7764），6项将福莫特罗和倍氯米松与沙美特罗和氟替卡松进行对比（N=1923），2项将福莫特罗和莫米松与沙美特罗和氟替卡松进行对比（N=1126），2项将福莫特罗和氟替卡松与沙美特罗和氟替卡松进行对比（N=790），1项将福莫特罗和布地奈德与沙美特罗和布地奈德进行对比（N=229）。
据报告，成年人中有5例死亡，其中无死亡病例被认为与哮喘相关。关于全因死亡率的证据质量较低，因为死亡人数不足以使我们得出关于联合福莫特罗与联合沙美特罗的死亡风险的任何确切结论。
据报告，共有201名成人受试者出现非致命严重不良事件。在对比福莫特罗和布地奈德、沙美特罗和氟替卡松的研究中，福莫特罗组有77例，沙美特罗组有68例（Peto 优势比（odds ratio, OR）1.14，95%置信区间（confidence interval, CI）0.82至1.59；5935名受试者，7项研究；中等质量证据）。在福莫特罗和倍氯米松研究中，福莫特罗组有12例成人出现非致命严重不良反应，沙美特罗组有13例（Peto OR 0.94，95%CI 0.43至2.08；1941名受试者，6项研究；中等质量证据）。在福莫特罗和莫米松研究中，福莫特罗组有18例，沙美特罗组有11例（Peto OR 1.02，95%CI 0.47至2.20；1126名受试者，2项研究；中等质量证据）。在福莫特罗和氟替卡松研究中，沙美特罗组中的1名成人受试者出现严重不良反应事件（Peto OR 0.05，95%CI 0.00至3.10；293名受试者，2项试验；低质量证据）。在福莫特罗和布地奈德与沙美特罗和布地奈德的对比研究中，福莫特罗组的另一名成人受试者出现严重不良反应事件（Peto OR 7.45，95%CI 0.15至375.68；229名受试者，1项试验；低质量证据）。
仅有46名成人受试者报告经历了与哮喘有关的严重不良反应事件。由于事件发生量小、缺乏独立的因果关系评价，证据的质量从低到极低。
2项针对儿童的研究对比了福莫特罗和氟替卡松、沙美特罗和氟替卡松。这些研究均未报告死亡和与哮喘有关的严重不良反应事件。报告了4起全因严重不良事件：福莫特罗组3例，沙美特罗组1例（Peto OR 2.72，95%CI 0.38至19.46；548名受试者，2项研究；低质量证据）。
译者：王雪峰（北京中医药大学人文学院2019英语中医药国际传播方向），审校：徐添天（北京中医药大学循证医学中心）2021年10月13日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com