研究背景
自20世纪60年代初以来，刺激排卵的药物一直用于治疗不孕症。这些药物的安全性及其潜在的致癌风险存在不确定性。此外，已经有研究表明不孕症本身会增加患卵巢癌的风险。
本综述的目的
我们旨在通过这一更新的系统综述来总结目前发表的关于使用生育药物治疗不孕症妇女与一般人群及未使用此药物治疗的不孕症妇女人群相比，患卵巢癌风险的研究。
主要的研究结果有哪些？
总体而言，基于37项研究，共计4684724名妇女受试者，我们没有发现足够有力的证据证实使用生育药物治疗的妇女患卵巢癌的潜在风险可能更高。
来自美国的12项病例对照研究的累积分析表明，使用生育药物的妇女患卵巢癌的风险增加，与多产的妇女（生育了多个孩子）相比，未生育的妇女(未生育孩子)患卵巢癌的风险更高。在纳入的37项研究中，有一项研究报告表明在孕激素超过四个周期后，女性浆液性边缘卵巢肿瘤的发病率增加了两倍；然而，纳入这一项研究的受试者数量非常少。一项队列研究还表明，与未接受受孕治疗的不孕妇女相比，使用克罗米芬柠檬酸盐治疗的妇女患浆液性性边缘卵巢肿瘤的风险增加。
证据的质量
研究表明，罹患卵巢癌风险增加的研究，方法学质量偏低，随访期短，对重要混杂因素缺乏控制；因此，结果太不可靠。然而，与较老的研究相比，最近的研究倾向于报告治疗不孕药物的剂量和周期数，并包括更现代的药物疗法；这使得最终结果更加可靠。
结论是什么？
不孕症是卵巢癌的重要危险因素。然而，不孕药物与卵巢癌之间的关联性需要着重考虑其他因素，诸如年龄、体重指数、奇偶校验、遗传因素（即卵巢癌的家族史），不孕症的病因及更长的随访时间。
自本综述更新的最新版以来，只有少数新的相关研究有了额外的发现，并提供了支持证据，表明与普通人群及未经药物治疗的不孕症妇女相比，服用不孕药物可能会略微增加不孕症妇女患卵巢癌的风险。 与多产妇女相比较，未生育妇女服用不孕药物罹患边缘卵巢肿瘤的风险略高。然而，相关的研究很少，癌症患者的数量非常少，使用的生育药物的剂量或类型信息也不够充足。
这是2013年在Cochrane图书馆（第8期）上发表的原始Cochrane系统综述的更新版本。该系统综述是关于使用治疗不孕症药物的妇女与一般人群或未接受治疗的不孕妇女相比患卵巢癌风险的研究。生育药物与卵巢癌发病之间的关联仍然存在争议。
评价使用卵巢刺激药物治疗不孕症妇女患侵袭性卵巢癌和边缘型卵巢肿瘤的风险。
最初的综述纳入了1990年至2013年2月已发表和未发表的观察性研究。对于这份综述的更新，我们将检索时间从 2013 年 2 月延长至 2018 年 11 月；我们评价了所纳入研究的质量，并使用GRADE方法评估了证据的质量。我们已经在结果摘要表中报告了结果，以显示所有结局类型的效应值。
在原始综述和本次更新中，我们检索了随机对照试验 （RCTs），非随机对照试验及病例系列报告，包括 30 多名受试者。
至少有两位系统综述作者独立地筛选试验，进行“偏倚风险”的评估，以及资料提取。我们根据使用生育药物所产生的两种结局对研究进行了分组：边缘型卵巢肿瘤和侵入性卵巢癌。由于存在明显的方法学异质性和临床异质性，我们没有进行Meta分析。
我们纳入了13项病例对照研究和24项队列研究（另外9项新队列研究和2项病例对照研究），总共包括4 684 724名妇女。
两项队列研究报告表明，与未感染的妇女相比较，感染的不孕症妇女罹患侵入性卵巢癌的风险增大。一份报告基于17例癌症病例的标准化发病率（SIR）=1.19 (95％CI [0.54, 2.25])。另一项队列研究报告危险比率 （HR）=1.93(95% CI [1.18, 3.18]), 使用克罗米芬柠檬酸盐（HR=2.49,95％CI [1.30, 4.78]）与多产妇女相比，未孕妇女残留黄素的风险增加（HR=1.52 95％CI [0.67, 3.42]）（极低质量证据）。据报告，在体外受精（IVF）周期为一至三个周期的妇女中，卵巢癌风险略有增加，但临床上没有显著性差异（P = 0.18）。根据一项队列研究和一项病例对照研究显示，有BRCA突变的妇女使用不育药物后，发生卵巢癌的风险没有增加。我们使用GRADE方法评价证据的质量很低。
对于边缘型卵巢肿瘤，一项队列研究报告显示，受感染妇女患性肿瘤的风险增加，SIR=3.61(95%CI [1.45, 7.44]), 基于12例病例研究发现，使用克罗米酚柠檬酸盐（SIR =7.47, 95%CI [1.54, 21.83]）治疗后，这一风险更大。另一项队列研究结果显示，经过一年的随访发现，与未接受IVF治疗的妇女相比，接受IVF治疗的不孕症妇女患边缘型卵巢肿瘤的风险增加，HR=4.23 (95%CI [1.25, 14.33])。一项大型队列研究报告称边缘型卵巢肿瘤的风险增加，HR=2.46 (95%CI [1.20, 5.04]), 这是基于17份病例的研究结果。在一项队列研究中，在使用孕激素超过四个周期后（风险比 （RR）=2.63, 95% CI [1.04, 6.64]），血清边界卵巢肿瘤显著增加。一项病例对照研究报告服用克罗米芬柠檬酸盐后风险增加，基于11例患者的SIR=2.5 (95％CI [1.3, 4.5])，另一项报告指出尤其在服用人绝经期促性腺激素后风险增加（比值比（OR）=9.38, 95％CI [1.66, 52.08]）。另一项研究估计了边缘卵巢肿瘤的风险增加，但这一估计是基于四份病例，没有报告对照组使用生育药物的情况。我们使用GRADE方法评价证据的质量很低。
然而，尽管有一些研究表明卵巢癌和边缘型卵巢肿瘤的风险略有增加，但正如GRADE表格中所总结的那样，没有一项研究提供中度或高等质量的证据。
译者：张英英，审校：鲁春丽，北京中医药大学循证医学中心。2019年12月31日