研究背景
人乳头瘤病毒（HPV）可通过性传播，在年轻人中很常见。通常它们会被自身免疫系统清除。然而，高风险（high risk, hr）类型的HPV持续感染，会导致异常宫颈细胞的生成，当异常子宫颈上皮细胞达到宫颈表层细胞的2/3及以上时，就被称为宫颈癌前病变。癌前病变可能在几年后进展为宫颈癌。并不是所有宫颈癌前病变都会进展为宫颈癌，但预测谁会发生进展是很困难的。有多种高风险HPV都可能导致宫颈癌前病变和癌症的发生。其中HPV16和HPV18是最主要的高危类型，其导致了全世界70%的宫颈癌的发生。可以通过肌肉注射HPV病毒样颗粒来进行预防性接种，从而刺激机体产生抗体，以预防未来HPV感染。
系统综述问题
HPV疫苗能否预防宫颈癌前病变或癌症的发生？有什么危害？
主要结果
我们纳入了26项研究，共涉及73428名青少年女孩和妇女。所有试验均评估疫苗接种后0.5年至7年的安全性以及对癌前病变的预防效果，其中10项试验的随访时间为3.5年到8年。对子宫颈癌的预防效果尚无定论。大多数受试者的年龄都在26岁以下。其中3项试验的受试者年龄在25岁至45年。纳入研究类型为HPV疫苗对比疫苗安慰剂。
我们评估了疫苗对接种时未感染hrHPV、未感染HPV16/18以及感染或未感染HPV的个体对癌前病变的预防。我们分别评估了与HPV16/18相关的癌前病变和任何癌前病变。
预防宫颈癌前病变
1) 未感染高风险HPV的女性
此结局仅在年轻女性组中进行了比较（15岁至25岁）。HPV疫苗可将与HPV16/18相关的宫颈癌前病变风险从164/10,000降低至2/10,000(高质量证据)。HPV疫苗也降低了任何癌前病变的风险，从287/10,000降低至106/10,000（高质量证据）。
2) 未感染HPV16/18女性
HPV疫苗对癌前病变风险的影响因年龄组而异。在年轻女性中，HPV疫苗将与HPV16/18相关的癌前风险从113/10,000降低至6/10,000（高质量证据）。HPV疫苗降低了妇女任何癌前病变的风险，从231/10,000人至 95/10,000（高质量证据）。在25岁以上的妇女中，疫苗将与HPV16/18相关的癌前病变的数量从45 /10,000降低到14/10,000(中等质量证据)。
3) 所有感染或未感染HPV的女性
在15至26岁之间接种，HPV疫苗可将与HPV16/18相关的癌前风险从341/10,000降低至157/10,000(高质量)，将任何癌前风险从559/10,000降低至391/10,000(高质量证据)。
在年龄较大的妇女中，在25至45岁之间接种人乳头状瘤病毒疫苗对癌前病变的影响较小，这可能是由于以前接触过人乳头状瘤病毒。与HPV16/18相关的癌前风险可能会从未接种HPV疫苗的女性的145/10,000降低至接种疫苗女性的107/10,000(中等质量证据)。未接种疫苗的妇女和接种疫苗的妇女患癌前病变的风险可能相似(343/10,000例与356/ 10,000例，中等质量证据)。
不良反应
HPV疫苗严重不良事件的风险与对照组疫苗(安慰剂或针对HPV以外的其他感染的疫苗相似（高质量证据)。死亡率在两组间大致相同（对照组11/10,000，HPV疫苗组 14/10,000）（低质量证据）。尽管观察到高年龄女性的死亡人数更高，但总体死亡人数很少。目前还没有确定死亡原因或死亡时间的模式。
妊娠结局
HPV疫苗不会增加流产或终止妊娠的风险。我们没有足够的数据来确定其关于死胎和先天畸形婴儿的风险(中等质量证据)。
结论
有充分可靠的证据表明，HPV疫苗可预防少女和15至26岁之间接种疫苗的女性的宫颈癌前病变。但当一部分人已经感染HPV时，整体预防效果就会降低。需要更长期的随访来评估其对宫颈癌的影响作用。疫苗不会增加严重不良事件、流产或终止妊娠的风险。关于疫苗对死亡、死产和先天畸形婴儿影响的试验数据有限。
有高质量的证据表明，HPV疫苗在15岁至26岁的青少年女性和年轻女性中可以预防宫颈癌前病变。对HPV16/18相关的病变的影响效果高于对与HPV类型无关的病变影响效果。相比未确定HPV DNA状态的受试者，疫苗对接种时高风险HPV或HPV16/18DNA为阴性的受试者影响作用更大。中等质量证据表明，HPV疫苗可以降低HPV16/18 阴性的大龄女性的CIN2+，但对不考虑HPV DNA状态的所有人群来说风险没有降低。
我们没有发现其能增加严重不良反应的风险。虽然总体上死亡人数很少，但在25岁以上的女性中，接种疫苗的死亡人数更多。研究报告中的死亡被判定与疫苗无关。尽管流产和终止妊娠的风险在试验组和对照组之间是相似的，但HPV疫苗接种后不良妊娠结局的风险增加是不能忽略的。还需要长期的随访来监测疫苗对于宫颈癌的影响作用、罕见危害的发生以及妊娠相关结局。
持续性感染高危人乳头瘤病毒（hrHPV）与宫颈癌前病变和癌症的发生有因果关系。在全球范围内，HPV 16/18型导致了大约70%的宫颈癌的发生。
目的是评价预防性接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗对青春期少女和成年女性宫颈癌前病变和HPV16/18感染的危害和保护作用。
我们检索了MEDLINE、Cochrane对照试验注册库（CENTRAL）和 Embase（2017年6月），以获取相关的试验数据。我们检索了试验注册平台和公司成果登记库，以获取与死亡和严重不良事件相关的未发表数据。
比较女性HPV疫苗与安慰剂(疫苗佐剂或另一种对照疫苗)的有效性和安全性的随机对照试验。
我们使用Cochrane方法和GRADE系统来评估疫苗对宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤变2级及以上[CIN2+]、CIN3级及以上[CIN3+]、腺癌原位[AIS])保护和危害的证据质量。我们通过受试者的基本HPV DNA状态来区分疫苗的效果。结局指标为与疫苗HPV类型有关的癌前病变和HPV类型无关的任何癌前病变。结果用对照组和疫苗组的风险比（RR）和95%可信区间来表示。
我们纳入了26项试验（共73428名受试者）。有10个随访1.3 - 8年的试验涉及了CIN/AIS的预防。23项试验评估了疫苗的安全性问题，评估时间为6个月至7年。因为研究规模不够大、研究时间不够充足，所以无法评估其对宫颈癌预防效果的相关结局。只有一项试验接受了疫苗制造商的资助。我们判断大多数纳入试验为低偏倚风险。研究涉及一价（N=1），二价（N=18）和 四价（N=7）疫苗。大多数女性都是26岁以下。3项试验纳入了25岁以上的女性。我们对至少进行了一次免疫接种的受试者的效果进行了总结。
依据初始HPV DNA状态的疗效结局
高风险HPV阴性
在15至26岁的青少年女性和妇女中，与安慰疫苗相比，HPV疫苗减少了与HPV16/18相关的 CIN2+、CIN3+和AIS。有高质量的证据表明，疫苗可将CIN2+人数从164/10,000降低至2/10,000（RR=0.01, [0 - 0.05]）和将CIN3+人数从70/10,000降低至 0（RR=0.01 [0.00, 0.10]）。有中等质量的证据表明，在1万名受试者中，疫苗可将 AIS的风险人数从9/10,000降低至0（RR=0.10 [0.01, 0.82]）。
HPV疫苗可以将CIN2+的风险人数从287降低至106/10000（RR=0.37[0.25, 0.55]，高质量证据），并可能将任何AIS 病变的风险人数从10降低至 0/10,000（RR=0.1[0.01, 0.76]，中等质量证据）。二价和四价疫苗对CIN3+的风险减少量不同（二价：RR=0.08 [0.03, 0.23]，高质量证据；四价：RR=0.54 [0.36, 0.82]，中等质量证据）。没有获得大龄女性此项比较的数据。
HPV16/18阴性
在15岁至26岁的受试者中，疫苗减少了与 HPV16/18相关的受试者CIN2+的风险，从113/10,000降低至6/10,000（RR=0.05 [0.03, 0.10]）。在24岁及以上的女性中，这些病变的绝对风险和相对风险降低幅度较小(从45/10,000到14/10,000，（RR=0.30 [0.11, 0.81]）中度质量证据)。在年轻女性中，HPV疫苗减少了与 HPV16/18 相关的CIN3+和AIS的风险（RR=0.05 [0.02, 0.14]，高质量证据；RR=0.09 [0.01, 0.72]，中等质量证据）。没有任何针对大龄妇女测量了这些结局的试验。
在年轻妇女中，疫苗降低了任何CIN2+的风险，从231/10,000降至95/10,000（RR=0.41 [0.32, 0.52]）。没有报告了更严重病变的数据。
不限制HPV DNA状态
在年轻女性中，HPV疫苗可将HPV16/18相关的CIN2+风险从341/10,000降低至157/10,000 （RR= 0.46 [0.37, 0.57]，高质量证据）。与 HPV16/18 相关的CIN3+风险也有类似的降低（高质量证据）。在一万名受试者中，HPV疫苗可将与 HPV16/18有关的AIS的女性风险人数从14降低至5/10,000（高质量）。
HPV疫苗将CIN2+风险从559/10,000减少至391/10,000 (RR=0.70 [0.58, 0.85]，高质量证据))，将AIS风险从17/10，000减少至5/10,000 (RR=0.32 [0.15, 0.67]，高质量证据))。不同类型的疫苗对任何CIN3+风险的减少程度不同（二价疫苗：RR=0.55 [0.43, 0.71]；四价疫苗：RR=0.81 [0.69, 0.96]）。
接种疫苗的24岁至45岁的女性中，有中等质量的证据表明，接种疫苗和未接种疫苗的女性的患HPV16/18相关的CIN2+ 和任何CIN2+的风险是相似的（RR=0.74 [0.52, 1.05]；RR=1.04 [0.83, 1.30]）。在这个年龄组中没有报告CIN3+或AIS的数据。
不良反应
严重不良事件的风险在所有年龄阶段的对照组和HPV疫苗组的女性间是相似的 （669/10000与656/10,000，RR=0.98 [0.92, 1.05]，高质量证据）。对照组死亡率为11/10,000，HPV疫苗组死亡率14/10,000（9 - 22）（RR=1.29 [0.85, 1.98]，低质量证据）。总的来说，死亡人数很少，但大龄女性的死亡人数相对较多。目前还没有确定死亡原因或死亡时间的模式。
妊娠结局
在研究期间怀孕的人中, 我们没有发现流产的风险增加 （1618/10,000与1424/10,000， RR=0.88 [0.68, 1.14]，高质量证据） 或妊娠终止的风险增加（931/10000与838/10,000，RR=0.90 [0.80, 1.02]，高质量证据）。对先天性畸形和死产的影响是不确定的（RR=1.22 [0.88, 1.69]，高质量证据；RR=1.12 [0.68, 1.83]，高质量证据）。
原译者：刘雪寒，审校：鲁春丽；更新译者：李玉琦，审校：张晓雯。北京中医药大学循证医学中心。2020年6月8日。