研究背景
痴呆症病人经常会出現睡眠障碍。这些症状包括夜间睡眠減少，频繁醒來，夜间梦游以及白天嗜睡。
这些行为对照护者带来了很大的压力，并且可能导致病人提早入住痴呆患者的照护机构（疗养院）。疗养院的工作人员也难以管理他们。
首先应尝试使用非药物方法进行治疗，然而，这些可能没有帮助，通常会使用药物治疗。因为睡眠问题可能源于痴呆症引起脑部的变化，目前尚不清楚一般的安眠药能否对痴呆症患者有效，同时也担心这些药物可能会造成明显的副作用（伤害）。
研究目的
我们尝试在此次更新的Cochrane综述中，确定用于治疗痴呆症患者睡眠障碍治疗用药的疗效和常见风险。
研究结果
我们检索了截止到2020年2月的精心设计的试验，这些试验将用于痴呆症患者睡眠问题的治疗用药与假药（安慰剂）进行了比较。我们咨询了护理人员小组，以帮助我们确定试验中需要关注的最重要的结局。
我们找到了九项试验（649名受试者）研究了四种类型的药物：褪黑素（五项试验），曲唑酮（一项试验），雷米替尼（一项试验）和食欲素拮抗剂（两项试验）。所有试验的受试者均因阿尔茨海默病而患有痴呆症。雷梅替尼试验，一项褪黑素试验和两项食欲素拮抗剂试验均由商业资助。总体而言，证据质量为中等或低，这意味着进一步的研究可能会影响结果。
曲唑酮试验和褪黑素试验的大多数受试者为中度至重度痴呆症病人，而雷米替尼试验和食欲素拮抗剂试验则是轻度至中度痴呆症病人。
五项褪黑素试验共包括253名受试者。我们没有发现证据表明褪黑素可改善阿尔茨海默氏病所致的痴呆症患者的睡眠。雷米替尼试验有74名受试者。因取得的资料有限，无法提供任何雷米替尼优于安慰剂的证据。两种药物均无严重危害。
曲唑酮试验只有30名受试者。研究表明，连续两周在夜间服用低剂量的镇静抗抑郁剂曲唑酮50毫克，可能会增加每晚睡眠的总时间（在试验中平均增加43分钟），并且可能会改善睡眠效率（在床上睡觉的时间所占的百分比）。它可能会稍微减少首次入睡后夜间清醒的时间，但是我们不能确定这一效果。它并没有减少受试者在晚上醒来的次数。没有报告严重的副作用。
两项食欲素拮抗剂试验共有323名受试者。我们发现有证据表明，食欲素拮抗剂可能对睡眠有一些有益作用。平均而言，受试者夜间睡眠时间延长了28分钟，而且首次入睡后清醒的时间减少了15分钟。睡眠效率也有小幅提高，但没有证据表明受试者醒来的次数有受到影响。服用药物的受试者的副作用并不比服用安慰剂的患者更常见。
看来对睡眠有助益的药物似乎并没有恶化受试者的思维能力，但是这些试验并未评估受试者的生活质量，也没有详细观察照顾者的结果。
研究缺陷
尽管我们已经进行了检索，但我们找不到通常为痴呆症患者开出的其他安眠药物的试验。所有受试者都因阿尔茨海默病而患上痴呆症，尽管在其他形式的痴呆症中睡眠问题也很常见。没有试验评估受试者在不受干扰的情况下睡多长时间，这对我们护理人员小组来说是一个高度优选的结局指标。只有四项试验系统地测量了副作用。
我们的结论是，在指导治疗痴呆症患者睡眠问题的药物决策方面，所需的证据存在很大差距。需要进行更多试验来报告医疗实践。试验必须包括对副作用的仔细评估，这一点至关重要。
我们发现明显缺乏证据来指导有关痴呆症睡眠问题药物治疗的决策。特别是，我们没有发现许多处方广泛的药物（包括苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药）的随机对照试验，尽管这些常见疗法的获益与风险之间的平衡存在相当大的不确定性。我们没有发现褪黑素(最多10毫克)或褪黑素受体激动剂有有益作用的证据。尽管在这些小规模试验中，有证据表明曲唑酮和食欲素拮抗剂对睡眠结局指标有某些有益作用，而没有证据表明有有害作用，但是需要在更广泛的受试者中进行较大规模的试验才能得出更明确的结论。在未来的试验中，对不良反应的系统评估是至关重要的。
睡眠障碍是痴呆症的常见临床问题，包括夜间睡眠时间减少，睡眠片段化，夜间梦游和白天困倦嗜睡，而且关系到照护者极大的困扰，以及医疗费用增加和制度化。尽管建议将非药物干预措施作为解决这些问题的一线方法，但通常仍在寻求和使用药物治疗方法。但是，在这种临床上的易感人群当中，各种催眠药的疗效和不良反应存在很大的不确定性。
评价任何药物治疗与安慰剂对痴呆症患者睡眠障碍的影响，包括常见的不良反应。
2020年2月19日，我们使用以下术语检索了ALOIS（ www.medicine.ox.ac.uk/alois ），Cochrane痴呆症和认知改善小组的专业注册库，使用的术语包括：睡眠，失眠，昼夜节律，睡眠过度、睡眠异常、嗜睡、休息-活动和日落。
我们纳入了将药物与安慰剂进行比较的随机对照试验(RCT)，主要研究目的是改善基线诊断为睡眠障碍的痴呆症患者的睡眠。
两位综述作者独立提取了研究设计，偏倚风险和结果的资料。我们使用平均差异（MD）或风险比（RR）及其95％置信区间（CI）作为治疗效果的量度，并在可能的情况下使用固定效应模型分析结果。在护理人员的帮助下，选定了汇总表中包含的主要结局。我们使用GRADE方法对证据的质量进行评价。
我们发现了9项符合条件的随机对照试验：褪黑素（5项研究，n = 222，5项研究只有2项得出了适合我们进行荟萃分析的主要睡眠结局指标），镇静性抗抑郁药曲唑酮（1项研究，n = 30），褪黑素受体激动剂雷米替尼（1项研究，n = 74，无同行评审的论文），以及食欲素拮抗剂舒伐西坦和莱布西坦（2项研究，n = 323）。
曲唑酮研究的受试者和褪黑素研究的大部分受试者由于阿尔茨海默氏病（AD）而患有中度至重度痴呆。拉美替尼研究和食欲素拮抗剂研究中的受试者患有轻度至中度的AD。受试者均在基线时有各种常见的睡眠问题。所有主要睡眠结果用活动描记仪或多导睡眠描记仪测量。在一项研究中，褪黑素治疗与光疗相结合。只有四项研究系统地评价了不良反应。总体而言，我们认为这些研究的偏倚风险较低或不明确。
我们发现低质量的证据表明，褪黑素剂量高达10毫克对患有AD和睡眠障碍的人在8到10周内的任何主要睡眠结局几乎没有影响。我们将2项主要睡眠结局加以整合：总夜间睡眠时间（TNST）（MD = 10.68分钟, 95％CI [-16.22, 37.59]; 2项研究, n = 184），以及日间与夜间的睡眠时间比（MD = -0.13, 95％CI [0.29, 0.03]; 2项研究; n = 184）。从单项研究中，我们没有发现褪黑素对睡眠效率、入睡后清醒的时间、夜间醒来的次数或平均睡眠持续时间有影响的证据。没有关于褪黑素的严重不良反应报告。
我们发现低质量的证据表明，曲唑酮50毫克持续服用2周可能会改善中度至重度AD患者TNST（MD = 42.46分钟, 95％CI [0.9, 84.0]; 1项研究, n = 30）和睡眠效率（MD = 8.53％, 95％CI [1.9, 15.1]; 1项研究, n = 30）。由于非常严重的不精确性，对入睡后清醒时间的影响（MD = =20.41分钟, 95％CI [-60.4, 19.6]; 1项研究, n = 30）尚不确定。对夜间醒来的次数（MD = -3.71, 95％CI [8.2, 0.8]; 1项研究, n = 30）或一天中的睡眠时间（MD = 5.122分钟, 95％CI [28.2, 38.4]）影响很小或没有影响。没有关于褪黑素的严重不良反应报告。
小规模(n = 74)的2期临床试验研究了雷米替尼8毫克，仅在主办方的网站上以摘要形式报告。因此我们将证据质量认定为低。没有证据表明雷米替尼对任何夜间睡眠指标会产生重要影响。没有严重的不良影响。
我们发现中等质量的证据表明，轻度至中度AD的人持续服用4周的食欲素拮抗剂可能会增加TNST（MD = 28.2分钟, 95％CI [11.1, 45.3]; 1个研究, n = 274）并减少入睡后的清醒时间（MD –15.7分钟, 95％CI [28.1, -3.3]:1项研究, n = 274），但对夜间醒来次数影响很小或没有影响（MD = 0.0, 95％CI [-0.5, 0.5]; 1项研究, n = 274）。它可能与睡眠效率的小幅提高相关（MD = 4.26％, 95％CI [1.26, 7.26]; 2个研究, n = 312），对睡眠潜伏期无明显影响（MD = -12.1分钟, 95％CI [-25.9, 1.7]; 1个研究, n = 274），可能对平均睡眠持续时间影响很小或没有影响（MD = -2.42分钟, 95％CI [-5.53, 0.7]; 1个研究, n = 38）。在服用食欲素拮抗剂的受试者中，不良事件可能并不比在服用安慰剂的受试者中更常见（RR = 1.29, 95％CI [0.83, 1.99]; 2个研究, n = 323）。
译者：常文婧；审校：朱思佳，张巍瀚（北京中医药大学循证医学中心）。2021年6月10日