简语概要标题
补体抑制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）的益处和风险如何？
关键信息
• 经过一年的治疗，pegcetacoplan（一种抑制补体的药物）被证明可以减缓患有严重“干性”AMD 患者眼中病变视网膜斑块的生长，但目前没有证据表明它可以减缓视力损失或改善生活质量。
• 使用pegcetacoplan 和其他抑制补体的药物治疗“干性”AMD 可能会导致更多“湿性”AMD 病例，即视网膜中异常血管生长；这些血管可能会渗漏血液或液体并导致视力迅速丧失，但如果及时发现是可以治疗的。
•未来此领域研究应侧重于对决策者来说重要的选择和效果，例如：
- 不同方式和不同时间段内抑制补体的益处；
- 潜在的伤害和成本；
- 与患者相关的结局。
什么是年龄相关性黄斑变性？
AMD 是导致成年人视力丧失的主要原因，影响着全球近 2 亿人。AMD 有两种类型：“干性”和“湿性”。AMD 至少部分是由于尚未完全了解或治疗的遗传原因所致。研究发现，大多数与 AMD 相关的基因变化都会影响补体，而补体是我们免疫系统的主要组成部分。当补体过度活化时，它会损伤视网膜（眼睛内部的感光膜）并导致 AMD。
如何治疗年龄相关性黄斑变性？
目前，对于AMD尚无治愈方法，虽然有针对“湿性” AMD 的治疗方法，但对于大多数 95% 的“干性”AMD 患者尚无治疗方法。然而，美国最近批准了一种新的治疗方案 pegcetacoplan，它可以抑制补体，用于治疗严重的“干性”AMD。
我们想要研究什么？
我们想知道用不同的药物抑制补体是否比假治疗或安慰剂（一种假治疗）更能预防或减缓 AMD。
我们做了什么？
我们检索了全球范围内 AMD 患者使用补体抑制剂与假手术或安慰剂进行比较的研究。我们对于研究的结果进行了比较和总结，并且根据研究的方法和规模等因素对其证据的质量进行了评价。
我们发现了什么？
我们发现了 10 项研究，涉及 4052 名患有地图样萎缩（一种严重的“干性”AMD）的患者，这些萎缩至少持续了一年。规模最大的研究涉及 1881 名受试者，而规模最小的研究纳入了 30 名受试者。这些研究在世界各国进行，大部分在美国或欧洲完成。所有研究均由制药公司资助。几乎所有研究的补体抑制剂都是通过注射到眼内（玻璃体内）的方式给药。
兰帕利珠单抗和 pegcetacoplan 这 2 种药物的研究结果分別在 3 项研究中被报告。我们综合了这些研究的结果以帮助我们了解每月和每隔一个月给药治疗的真实有效性。我们也查阅了所有其他研究的结果，包括一种被称为 avacincaptad pegol 的药物。
主要研究结果
我们发现每月或每隔一个月给予 pegcetacoplan 可以减缓患病视网膜斑块的生长，但可能对视力丧失几乎没有影响。我们还发现 avacinaptad pegol 可能会减缓病变视网的生长，但也可能对视力丧失几乎没有影响。我们发现兰帕利珠单抗对患者及其临床医生感兴趣的任何结果几乎没有影响。
与其他眼部给药的药物类似，我们发现大多数补体抑制剂可能会略微增加严重眼部感染或炎症的风险。我们还发现，在大多数研究中，在眼部抑制补体可能会导致视网膜异常血管生长的风险增加；这些异常血管可能会渗漏血液或液体并导致视力迅速丧失，但如果及时发现是可以治疗的。
证据的局限性是什么？
我们对使用兰帕利珠单抗和 pegcetacoplan 治疗地图样萎缩的结果有信心。研究中的受试者被随机分配到不同的治疗组中。这意味着各组之间的差异是由于治疗方法间的差异而非受试者之间的差异造成的。需要更多信息来增强我们对 avacincaptad pegol 解剖学益处的信心，但早期证据是令人鼓舞的。
这些结果仅涉及最多一年的玻璃体内药物治疗。并非所有研究都提供了患者及其临床医生可能感兴趣的所有数据。研究中的受试者患有严重“干性”AMD，因此我们的结果可能对非重度 AMD 或患有“湿性”AMD 的人没有帮助。
证据的时效性如何？
本研究更新了之前的系统评价。此证据更新至 2022 年 6 月 29 日。
尽管所有终点均证实了玻璃体内注射兰帕利珠单抗的阴性结果，但通过玻璃体内注射 pegcetacoplan 进行局部补体抑制相对于假手术在一年内显著减少了GA病灶的生长。通过玻璃体内注射 avacincapad pegol 抑制补体 C5 也是一种新兴疗法，可能对黄斑外或近黄斑 GA 患者的解剖学终点有益。然而，目前没有证据表明使用任何药物进行补体抑制可以改善晚期 AMD 的功能性终点；迫切期待 pegcetacoplan 和 avacincapad pegol 三期研究的进一步结果。进展为 MNV 或渗出性 AMD 是补体抑制可能出现的不良事件，在临床使用这些药物时需要谨慎考虑。玻璃体内注射补体抑制剂可能与较小的眼内炎风险相关，该风险可能高于其他玻璃体内疗法。进一步的研究可能会对效果估计的可信度产生重要影响，并可能改变这些估计。此类疗法的最佳给药方案、治疗持续时间和成本效益尚未确定。
年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration, AMD）是一种常见的眼部疾病，也是全世界视力丧失的主要病因。尽管 AMD 的患病率很高，发病率也随着人口老龄化不断增加，但 AMD 仍然无法治愈，并且大多数患者没有治疗方法。越来越多的遗传和分子方面的证据表明补体系统过度活跃是 AMD 发生和进展的关键驱动因素。过去十年，针对眼部补体的多种新型疗法被开发出来用于治疗 AMD。本综述更新涵盖该领域首次随机对照试验的结果。
评估补体抑制剂预防或治疗 AMD 的有效性和安全性。
我们在 Cochrane 图书馆 、 MEDLINE、Embase、LILACS、Web of Science、ISRCTN 注册库、ClinicalTrials.gov 和 WHO ICTRP 上检索了截至 2022 年 6 月 29 日的 CENTRAL，没有任何语言限制。我们还联系了进行临床试验的公司以获取未发表的数据。
我们纳入了研究补体抑制剂对晚期 AMD 预防/治疗作用，包含平行组和比较组的双臂随机对照试验 (Randomised controlled trials, RCTs)。
两位作者独立评估检索结果并通过讨论解决差异。一年评估的结局指标包括最佳矫正视力（Best-corrected visual acuity, BCVA）的变化、未转化和平方根转化的地图样萎缩（Geographic atrophy, GA）病变大小进展、黄斑新生血管（Macular neovascularisation, MNV）或渗出性 AMD 的发展、眼内炎的发展、BCVA 下降 ≥ 15 个字母、低亮度视力变化、以及生活质量变化。我们使用 Cochrane 偏倚风险和 GRADE 工具评估偏倚风险和证据质量。
纳入了 10 项 RCT，涉及 4052 名患有 GA 的受试者。其中有 9 项研究评估了玻璃体内（Intravitreal, IVT）给药与假手术，1 项研究比较了静脉注射药物与安慰剂。7 项研究排除了非研究眼中既往患有 MNV 的患者，而 3 项 pegcetacoplan 研究则没有这样做。纳入研究的偏倚风险总体较低。我们还综合了两种玻璃体内药物（兰帕利珠单抗、pegcetacoplan）每月和每隔一个月 (Every-other-month, EOM) 给药间隔的结果。
IVT 兰帕利珠单抗与假手术治疗 GA 的有效性和安全性
对于 3 项研究中的 1932 名受试者，兰帕利珠单抗没有显著改变 BCVA，每月给药（+1.03 个字母，95% CI [-0.19, 2.25]）或 EOM（+0.22 个字母，95% CI [-1.00, 1.44]）（高质量证据）。对于 1920 名受试者，兰帕利珠单抗没有显著改变 GA 病变生长情况，每月给药（+0.07 mm²，95% CI [-0.09, 0.23]；不精确导致中等质量证据）或 EOM给药（+0.07 mm²，95% CI [-0.05, 0.19]；高质量证据）。基于低质量证据，对于 2000 名受试者，兰帕利珠单抗每月给药（RR=1.77, 95% CI [0.73, 4.30]）和 EOM给药 (RR=1.70, 95% CI [0.67, 4.28]）还可能增加 MNV 风险。基于中等质量证据，每月和 EOM 接受兰帕利珠单抗治疗患者眼内炎的发生率分别为每 1000 人 4 例（0 至 87）和每 1000 人 3 例（0 至 62）。
IVT pegcetacoplan 与假手术治疗 GA 的有效性和安全性
对于 1 项研究中的 242 名受试者，pegcetacoplan 每月给药（+1.05 个字母，95% CI [-2.71, 4.81]）或 EOM 给药（-1.42 个字母，95% CI [-5.25, 2.41]）可能不会显著改变 BCVA，中等质量证据支持。相比之下，对于三项研究中的 1208 名受试者， pegcetacoplan每月给药（-0.38 mm², 95% CI [-0.57, -0.19]）和 EOM给药（-0.29 mm²，95% CI [-0.44, -0.13]）显着减少 GA 病变生长，具有高质量证据。这些减少分别相当于假手术组的19.2% 和14.8%。事后分析显示，446名黄斑外GA受试者中，每月给药（-0.67 mm²，95% CI [-0.98, -0.36]）和 EOM给药（-0.60 mm²，95% CI [-0.91, -0.30]）可能获益更大，分别减少 26.1% 和23.3%。然而，我们没有关于黄斑下 GA 生长的数据来进行正式的亚组分析。在 1502 名受试者中，有低质量证据表明，pegcetacoplan 每月给药（RR=4.47, 95% CI [0.41, 48.98]）或 EOM 给药（RR=2.29, 95% CI [0.46, 11.35]）可能会增加 MNV 风险。基于中等质量证据，每月和 EOM 接受兰帕利珠单抗治疗的患者，眼内炎的发生率分别为每 1000 人 6例（1 至 53）和每 1000 人 8 例（1 至 70）。
IVT avacincaptad pegol 与假手术治疗 GA 的有效性和安全性
在一项涉及 260 名患有黄斑外或黄斑下 GA 受试者的研究中，基于中等质量证据，每月使用 2 mg （+1.39 个字母，95% CI [-5.89, 8.67]）或 4 mg（-0.28 个字母， 95% CI [-8.74, 8.18]）avacincaptad pegol，可能不会导致 BCVA 产生临床意义上的变化。尽管如此，基于中等质量证据，该药物仍然被发现可能减少 GA 病变的生长，估计 2 mg 时减少 30.5%（-0.70 mm²，95% CI [-1.99, 0.59]），4 mg 时减少 25.6%（-0.71 mm²，95% CI [-1.92, 0.51]）。Avacincaptad pegol 也可能增加发生 MNV 的风险（RR=3.13，95% CI [0.93, 10.55]），尽管这一证据的质量较低。本研究中没有报告眼内炎病例。
译者：王晔（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院），审校：朱迪（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院）。2024年6月5日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com