研究背景
对于大多数患有癫痫的妇女来说，在怀孕期间继续服药对她们的健康非常重要。在过去的40年里，研究表明，在子宫内暴露于抗癫痫药物的胎儿产生畸形或出生缺陷的风险更高。
研究问题
本综述旨在了解怀孕期间抗癫痫药物暴露是否与增加生下有重大结构性先天性畸形（也称为出生缺陷）胎儿的风险有关。
研究特征
该综述纳入49项已发表的研究，其中纳入超过25000例使用ASM的妊娠案例。我们比较了服用单一抗癫痫药物的患癫痫妇女的孩子和未患癫痫妇女的孩子或者患有癫痫但未服用抗癫痫药物的妇女的孩子。我们还比较了在子宫内暴露于不同抗癫痫药物的儿童。本综述提供的证据是截至2022年2月的最新证据。
研究结果
使用不同类型抗癫痫药物会使研究中获得的数据量产生很大差异，而这可以解释一些发现。
未患癫痫妇女所生儿童的畸形率在2.1%至3.3%之间，而未治疗癫痫妇女所生儿童的畸形率在3.0%至3.2%之间。因此，我们认为出生畸形的背景风险在2%到3%之间。总体而言，数据并未显示暴露于拉莫三嗪（2.7%至3.5%）或左乙拉西坦（2.6%至2.8%）的婴儿畸形率更高。然而，在一项精心设计的研究中，高剂量的拉莫三嗪与较高的畸形风险有关。关于奥卡西平暴露的数据较少，但根据目前的经验，暴露婴儿的畸形发生率并未显著增加（2.8%至4.8%）。
暴露于丙戊酸钠的胎儿发生畸形的风险最高，9.7%至9.8%的儿童有一种或多种畸形。具体来说，脊柱、骨骼、心脏和面部畸形的风险更高。风险水平与服用丙戊酸钠的剂量有关；较高剂量的丙戊酸钠与较高的畸形率有关。与丙戊酸钠暴露相关的风险高于其他ASM暴露，包括那些自身风险较高的ASM（例如托吡酯或苯巴比妥）。
暴露于苯巴比妥的胎儿有更高的畸形率，6.3%至8.8%的儿童出生时便有畸形。这比没有暴露于抗癫痫药物和出生时暴露于其他抗癫痫药物的儿童要高。然而，风险低于丙戊酸钠相关风险。暴露于苯巴比妥的儿童发生心脏畸形的风险尤其高。
暴露于苯妥英的儿童有更高的畸形率，5.4%至6.8%的儿童出生时便有畸形。这一风险高于未暴露的儿童和暴露于某些其他抗癫痫药物的儿童。数据太少，无法了解哪些特定类型的畸形最可能在子宫内暴露于苯妥英后发生。
暴露于卡马西平的儿童有更高的畸形率，4.0%至4.7%的儿童出生便有畸形。这高于未暴露和暴露于其他抗癫痫药物的儿童。发现卡马西平剂量越大，畸形的风险就越大。
妊娠妇女接触托吡酯较少，但畸形率较高，暴露于托吡酯的儿童畸形率为3.9%至4.1%。这一比例比未患癫痫妇女所生孩子要高。数据表明，儿童暴露于托吡酯会有特别的面部畸形风险。
这些数据对于其他抗癫痫药物来说太有限，目前无法确定它们的效果。
研究质量
纳入研究的质量各不相同，但我们认为这不能解释我们看到与不同抗癫痫药物相关的不同风险水平的综述结果。
研究结论
本综述发现，在子宫内暴露于某些抗癫痫药物的儿童在出生时出现重大畸形的风险增加，在大多数情况下，风险水平取决于儿童暴露于药物的剂量。左乙拉西坦和拉莫三嗪似乎是风险最低的抗癫痫药物，但需要更多的数据，特别是关于个体畸形类型和更高剂量的数据。对于本综述中考虑的许多抗癫痫药物，数据太少，无法得出结论。
在子宫内暴露于某些ASM会增加某些MCM的风险，对于许多人来说，这种风险是剂量依赖性的。
产前接触某些抗癫痫药物（anti-seizure medications, ASM）会增加重大先天性畸形（major congenital malformations, MCM）的风险。大多数患有癫痫的妇女在怀孕期间继续服用ASM，因此，有必要了解与ASM治疗相关潜在风险的信息。
评估产前暴露于ASM对儿童MCM发生率的影响。
为了本综述的最新更新，我们于2022年2月17日检索了以下数据库：Cochrane研究注册库（Cochrane Register of Studies, CRS Web），MEDLINE（Ovid, 1946年至2022年2月16日），SCOPUS（1823年以后），和 美国临床试验注册平台（Clinicaltrials.gov） ， 世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO International Clinical Trials Registry Platform） （ICTRP）。未对文献语言进行限制。
我们纳入了前瞻性队列对照研究、妊娠注册库中的队列研究、随机对照临床试验和使用常规健康记录数据的流行病学研究。受试者为服用抗癫痫药的女性癫痫患者；两个对照组是未患有癫痫的妇女和未经治疗的癫痫妇女。
5位作者独立筛选纳入的研究。8位作者完成了资料提取和/或偏倚风险评估。主要结局是MCM的存在。次要结局纳入了特定类型的MCM。在无法进行meta分析的情况下，我们对纳入的研究进行了叙述性综述。
从12296篇摘要中，我们回顾了283篇全文出版物，其中确定了49项研究，有128篇出版物。前瞻性队列研究（n=17963）中接触ASM的妊娠数据比流行病学健康记录研究（n=7913）中现有的数据更多。无癫痫妇女的儿童MCM风险在队列研究中为2.1%（95% CI 1.5至3.0），在健康记录研究中为3.3%（95% CI 1.5至7.1）。
与丙戊酸钠暴露相关的已知风险在比较中是明确的，队列数据的总患病率为9.8%（95% CI 8.1至11.9），常规健康记录研究的总患病率为9.7%（95% CI 7.1至13.4）。与其他单药治疗ASM相比，几乎所有的比较都升高了，绝对风险差异从5%到9%不等。多项研究发现MCM的风险是剂量依赖性的。在两个队列研究（4.7%，95% CI 3.7至5.9）和常规健康记录研究（4.0%，95% CI 2.9至5.4）中，暴露于卡马西平的儿童MCM发生率均增加，显著高于两个队列研究（RR=2.30, 95% CI 1.47至3.59）和常规健康记录研究（RR=1.14, 95% CI 0.80至1.64）中未患癫痫妇女所生儿童的患病率；在两项队列研究（RR=1.44, 95% CI 1.05至1.96）和常规健康记录研究（RR=1.42, 95% CI 1.10至1.83）中，与未经治疗的癫痫妇女所生儿童相比，结果显著性相似。
从队列和常规健康记录数据来看，苯巴比妥暴露的畸形发生率分别为6.3%（95% CI 4.8至8.3）和8.8%（95% CI 0.0至9277.0）。在队列研究中，与未患癫痫的妇女所生孩子（RR=3.22, 95% CI 1.84至5.65）和未治疗癫痫的妇女所生孩子（RR=1.64, 95% CI 0.94至2.83）相比，这种风险增加是显著的；常规健康记录研究的数据有限。对于苯妥英暴露，队列研究数据（5.4%，95% CI 3.6至8.1）和常规健康记录数据（6.8%，95% CI 0.1至701.2）显示MCM发生率升高。苯妥英暴露儿童的MCM发生率高于未患癫痫妇女所生儿童（RR=3.81, 95% CI 1.91至7.57）和未治疗癫痫妇女所生儿童（RR=2.01, 95% CI 1.29至3.12）；没有来自常规健康记录研究的数据。
队列研究合并的数据表明，与未患癫痫妇女所生儿童相比，暴露于拉莫三嗪的儿童MCM风险显著增加（RR=1.99, 95% CI 1.16至3.39）；风险差（risk difference, RD）表明MCM风险增加1%（RD=0.01. 95% CI 0.00至0.03）。与未经治疗的癫痫妇女所生儿童（RR=1.04，95% CI 0.66至1.63）比较，这一结果并未得到重复，但包含最大的拉莫三嗪暴露儿童群体（> 2700）。此外，在常规数据研究中，与未患癫痫妇女所生孩子（RR=1.19, 95% CI 0.86至1.64）和未治疗癫痫妇女所生孩子（RR=1.00, 95% CI 0.79至1.28）相比，未发现显著差异。对于左乙拉西坦暴露，合并数据在队列研究（RR=2.20, 95% CI 0.98至4.93）和常规健康记录研究（RR=0.67, 95% CI 0.17至2.66）中提供了与未患癫痫妇女相似的风险比。当对未治疗癫痫的妇女的后代进行比较时，来自队列研究（RR=0.71, 95% CI 0.39至1.28）和常规健康记录研究（RR=0.82, 95% CI 0.39至1.71）的合并结果支持了这一点。对于托吡酯，队列研究数据表明MCM发生率为3.9%（95% CI 2.3至6.5），常规健康记录研究显示MCM发生率为4.1%（0.0至27050.1）。在队列研究中，托吡酯暴露儿童的风险比明显高于未患癫痫妇女所生儿童（RR=4.07, 95% CI 1.64至10.14），但与未治疗癫痫的妇女所生儿童相比，风险并未降低（RR=1.37, 95% CI 0.57至3.27）；目前从常规健康记录研究中获得的数据很少。与其他治疗口面裂的ASM相比，子宫内暴露于托吡酯也与更高的RR相关。所有其他ASM的数据都极其有限。
鉴于观察性设计，所有研究都存在某些高的偏倚风险，但在主要数据收集研究和常规健康记录的二次使用中观察到的偏倚是不同的，并且在一定程度上是互补的。在所调查的ASM中，偏倚是平衡的，并且不太可能仅用这些偏倚来解释在ASM中观察到的差异结果。
译者：李章华（北京中医药大学人文学院2020级英语中医药国际传播方向），审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2024年5月10日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com