背景
为治疗不孕症（延迟妊娠），使用几种药物来刺激排卵，即促进卵巢成熟并释放卵子的过程。这些药物可能也会影响子宫内膜，子宫内膜是子宫组织的内层。但是，导致不孕症的条件是已知的，它是患子宫内膜癌的危险因素，而怀孕和联合口服避孕药则具有保护作用，它显著降低了子宫内膜癌的风险。因此，将用于治疗不孕症的药物与其他潜在原因分开，可能增加每个人患子宫内膜癌的风险，这种效应是很有趣的。
综述的目的
本篇综述旨在发现，用于促进排卵的药物，是否会增加需要通过医疗帮助怀孕的女性患子宫内膜癌的风险。
主要结局
当前证据截止到2016年7月。纳入了1937880名受试者的十九项研究发现，对比了暴露于卵巢刺激药物与不接触这些药物的不孕女性或普通女性，其发生子宫内膜癌的风险。总体来说，高剂量和重复周期暴露于克罗米酚柠檬酸盐（clomiphene citrate）的女性，可能与晚年发生子宫内膜癌的风险增加有关。激素与子宫内膜癌之间关系的证据不够充分。不能说子宫内膜癌风险的增加，是由于促排卵药物的使用或不孕症的潜在原因。
证据质量
研究结果的证据质量极低，因为纳入的研究有严重的局限性，而且在实施方式上存在着多种差异。
结论是什么？
需要用克罗米酚柠檬酸盐治疗的女性应该意识到子宫内膜癌的风险增加，但这主要是由于潜在原因导致的不孕症所致。根据现有资料无法评估克罗米酚柠檬酸盐的其他影响。
由于证据质量极低，通过汇总目前现有的证据，我们并不能得出可靠的结论。似乎不孕症女性将克罗米酚柠檬酸盐作为卵巢刺激药物，与子宫内膜癌的风险增加相关，尤其是在剂量大于2000mg和高（大于7）循环次数的情况下。这可能很大程度上是由于需要克罗米酚柠檬酸盐治疗的女性（如多囊卵巢综合征），其自身的潜在危险因素，而不是暴露于药物本身。目前，由于暴露于促性腺激素而增加子宫内膜癌风险的证据是不确定的。
不孕症的治疗方式主要涉及使用卵巢刺激剂，包括选择性雌激素受体调制器（SERMs），如克罗米酚柠檬酸盐（clomiphene citrate）、促性腺激素、促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂，以及人类绒毛膜促性腺激素。卵巢刺激药物可直接或间接作用于子宫内膜。未产妇和一些不孕的原因认为是子宫内膜癌的危险因素。
本篇综述的目的是探讨卵巢刺激药物在不孕症治疗中的应用与子宫内膜癌风险的关系。
根据制定好的检索策略，检索截止到2016年7月的以下数据库：CENTRAL、MEDLINE（Ovid）和Embase。还检索了OpenGrey、ProQuest、ClinicalTrials.gov，ZETOC和主要的会议报告。我们没有限制语言和文章的发表状态。
队列研究和病例对照研究的报告是合理的，其认为子宫内膜癌和暴露于卵巢刺激药物治疗不孕症的成年女性之间存在联系。
两名综述作者两两对文章的研究特征和结果提取。研究间的不一致性通过估计I2定量分析。随机效应（RE）模型用于计算汇总的效应估计。对不孕症女性与一般人群和/或未暴露的不孕症女性进行了单独的分析，以解决不孕症作为子宫内膜癌的独立危险因素的叠加情况。
19项研究符合纳入标准（共1937880名受试者）。总的来说，使用GRADE进行评价，反映出证据质量很低，因为严重的偏倚风险和间接的风险（非随机研究（NRS））。
纳入不孕症女性，不以一般人群为对照组的六项研究发现，暴露于任何卵巢刺激药物与增加子宫内膜癌的风险无关（RR=0.96，95% CI=0.67-1.37；共156774名受试者；极低质量证据）。纳入一般人群为对照组的十五项研究发现，暴露任何卵巢刺激药物后，子宫内膜癌的风险增加（RR=1.75，95% CI=1.18-2.61；1762829名受试者；极低质量证据）。
五项研究仅纳入不孕症女性使用克罗米酚柠檬酸盐（92849名受试者）。汇总数据的研究表明两者之间呈正相关（RR=1.32；95% CI=1.01-1.71；88618名受试者；极低质量证据）。虽然仅在高剂量（RR=1.69，95% CI=1.07-2.68；两项研究；12073名受试者）和在多周期时（RR=1.69, 95%CI=1.16-2.47；三项研究；13757名受试者）。四项研究发现，克罗米酚柠檬酸盐与一般人群对照组相比，不孕症女性的子宫内膜癌风险增加(RR=1.87，95% CI=1.00-3.48；四项研究，19614名受试者；极低质量证据)。这些数据资料并没有告诉我们，这种相关性是否是由于需要克罗米酚或治疗本身造成的。
使用未接受暴露的不孕症妇女作为对照，接触促性腺激素与子宫内膜癌风险增加有关 接触激素与子宫内膜癌的风险增加（RR=1.55，95% CI=1.03-2.34；四项研究；17769名受试者；极低质量证据）。两项研究（1595名受试者）与一般人群做对照，发现两者在风险上没有差异（RR=2.12，95% CI=0.79-5.64；极低质量证据）。
暴露于克罗米芬柠檬酸盐和促性腺激素，与未接受暴露的不孕症女性相比，子宫内膜癌的风险没有差异，对子宫内膜癌的风险没有产生任何差异（RR=1.18，95% CI=0.57-2.44；两项研究，6345名受试者；极低质量证据）。然而，与一般人群相比，这种风险有所增加。这表明主要因素可能是不孕症，而不是干预措施（RR=2.99，95% CI=1.53-5.86；三项研究；7789名受试者；极低质量证据）。
译者：胡瑞学，审校：鲁春丽。北京中医药大学循证医学中心。2018年3月15日。