研究背景
癫痫由于是中枢神经系统紊乱而发生的一种疾病。大多数病情发作可以被单一的抗癫痫药物控制。不幸的是，有些人需要不止一种抗癫痫药物来控制他们的病情（被叫做顽固性癫痫或耐药性癫痫），尤其是如果该病的起源来自大脑的一片区域（局灶性癫痫），而不是广泛的区域（涉及大脑整个部分的被叫做大脑皮层）。卢非酰胺是一种新奇的抗惊厥药物，在结构上与其他任意一种当前使用的抗惊厥药物没有联系。在2009年，美国食品药物管理局批准卢非酰胺作为4岁以上LGS综合症儿童的治疗（一种儿童癫痫），也批准其可以作为一种对成人及青少年局灶性癫痫发作的辅助治疗（在常规抗惊厥药物使用的基础上添加）。
综述的目的
这篇综述旨在评价卢非酰胺作为耐药性癫痫患者的辅助治疗时的有效性和副作用。
结果
我们检索到了6项临床研究，纳入了1759名局灶性癫痫患者。这些试验都是随机对照试验（将受试者随机分配为两个或多个治疗组之一的临床研究），比较抗癫痫药物卢非酰胺（剂量在200毫克/天至3200毫克/天之间）加常规抗惊厥药与安慰剂（假药）加常规抗癫痫药物，持续时间可达96天。
本综述发现了卢非酰胺与其他抗惊厥药合用治疗耐药性局灶性癫痫患者时，进一步降低了病情发作的频率。本综述也显示了与安慰剂相比较，卢非酰胺与更多副作用相关，如眩晕、疲倦、头痛、复视、恶心和呕吐。但需要更多关于这些事件的信息。
证据检索截止到2017年10月。
证据质量
我们评估了试验的偏倚风险和质量。总的来说，五项研究是低偏倚风险，以及一项研究由于缺乏关于研究设计的报告信息，偏倚风险不明确。所有研究由药企开展。由于有一些数据未被报告，以及一些关于试验的信息尚不明确，我们将证据质量从中等到低等进行排序。需要进一步试验评估卢非酰胺的长期疗效，并与其它辅助药物相比较。此外，未来研究应将卢非酰胺作为对全身性癫痫的辅助治疗，以及作为一个对局灶性和全身性癫痫的单独治疗。
患有耐药性局灶性癫痫的患者，卢非酰胺作为一种辅助治疗药物，在减少症状发作频率上是有效的。然而，所评价的试验持续时间相对较短，没有提供长期使用卢非酰胺的证据。从短期来看，卢非酰胺作为一种辅助治疗，与几种不良反应有关。本综述的重点是在耐药性局灶性癫痫中使用卢非酰胺，其结果不能推广到全身性癫痫的辅助治疗。同样地，没有有关于卢非酰胺作为单一药物使用效果的推论。
癫痫是中枢神经系统紊乱而发生的疾病（神经系统紊乱）。癫痫病情发作是大脑皮层神经细胞电活动过度和异常的结果。尽管自21世纪初开始，就有超过10种新的抗惊厥药物（AEDs）的发展，将近三分之一的癫痫患者对药物疗法仍有耐药性，经常要求抗惊厥药物联合的治疗。在本综述里，我们总结了关于卢非酰胺当前的证据，这是一种新奇的抗惊厥药物，作为一种三唑衍生物，当其用作对顽固性癫痫的辅助治疗时，在结构上与其他目前使用的抗惊厥药物无关。在2009年1月，卢非酰胺被美国国家食品药品监督管理局批准用作4岁及以上患有LGS综合症儿童的治疗。它同时被批准作为一种对成人及青少年局灶性癫痫发作的辅助治疗。
旨在评价卢非酰胺作为辅助药物治疗难治性癫痫的疗效和耐受性。
2017年10月2日，我们检索了Cochrane癫痫病专业注册库（ Cochrane Epilepsy Group Specialized Regist），通过Cochrane线上注册研究检索Cochrane对照试验中心注册库 (CENTRAL)，MEDLINE（Ovid,1946），ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台。我们未设语言限制。我们也联系了卢非酰胺的制造商和该领域的作者以确认所有相关未发表的研究。
关于卢非酰胺的随机的，双盲的，安慰剂对照，附加试验，招募了顽固性癫痫的患者（任意年龄和性别）。
两位综述作者根据纳入标准独立地筛选文献和提取数据资料。我们评估了以下结局：发作频率减少50%甚至更多（主要结局）；发作自由；戒断治疗；以及不良反应（次要结局）。主要分析是意向性分析（ITT），我们使用95%置信区间（CI）的总危险比（RR）表示数据。我们在回归模型中评估了量效曲线。我们使用Cochrane“偏倚风险”工具对每一项研究进行了偏倚评估，并使用GRADE方法评估了证据的总体质量，结果见“结果摘要”表。
本综述纳入了六项试验，共1759名受试者。四项试验（1563名受试者）纳入了不可控制的局灶性癫痫患者。两项试验（196受试者）纳入了已确诊LGS综合症的患者。总的来说，成年受试者的年龄是18至80岁，幼儿是4至16岁。基线期为28~56天，双盲期为84~96天。纳入的六项试验中的五项完整描述了随机隐藏的方法，只有三项完整描述了盲法。所有的分析都来自意向性分析。总的来说，五项研究都是低偏倚的风险，以及一项研究由于缺乏关于研究设计的报告信息，有不明确偏倚风险。所有的试验由卢非酰胺的制造商赞助，因此，有高风险的资金偏倚。
全部症状发作频率减少50%甚至更多的危险比为1.79（95%置信区间1.44至2.22；6项随机对照试验；中等质量证据），表明当卢非酰胺作为顽固性局灶性癫痫患者常规使用AED药物的辅助用药时，卢非酰胺（加常规AED）在减少至少50%症状发作频率时，比安慰剂（加常规AED）更有效。全部的戒断治疗（由于任何原因以及AED）的危险比是1.83（95%置信区间1.45至2.31；6项随机对照试验；中等质量证据）表明，相比安慰剂卢非酰胺更可能出现戒断反应。关于不良事件，大多数更可能发生在卢非酰胺治疗组中。与卢非酰胺相关的主要不良反应有：头痛、眩晕、嗜睡、呕吐、恶心、疲劳和复视。这些副作用的危险比如下：头痛1.36（95%置信区间1.08至1.69；3项随机对照试验；高质量证据）；眩晕2.52（95%置信区间1.90至3.34；3项随机试验；中等质量证据）；嗜睡1.94（95%置信区间1.44至2.61；6项随机对照试验；中等质量证据）；呕吐2.95（95%置信区间1.80至4.82；4项随机对照试验；低质量证据）；恶心1.87（95%置信区间1.33至2.64；3项随机对照试验；中等质量证据）；疲劳1.46（95%置信区间1.08至1.97；3项随机对照试验；中等质量证据）；以及复视4.60（95%置信区间2.53至8.38；3项随机对照试验；低质量证据）。多项研究的结局间没有明显的异质性。总的来说，因为源于一些研究的分析及置信区间造成的潜在偏倚风险，我们评估了从中等到低等质量的证据。
译者：臧琰，北京中医药大学志愿者；审校 ：田紫煜、鲁春丽，北京中医药大学循证医学中心。2018年12月22日