我们在2022年2月进行了系统评价，以研究造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）在系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）治疗中的利弊。
什么是系统性硬化症和造血干细胞移植？
SSc是一种自身免疫性疾病（机体的自然防御系统攻击正常细胞），损害皮肤和内脏器官（如肺、消化器官等）。SSc可引起皮肤增厚、气短、消化道症状以及躯体功能障碍和行动不便， 影响生活质量。SSc患者的死亡风险（死亡率）也会增加。
自体HSCT是患者接受自身的健康干细胞（骨髓产生的特殊细胞，能够转变为不同类型的血细胞）以取代可能导致疾病的受损免疫细胞的过程。
目前有两种HSCT被研究用于治疗SSc：清髓性HSCT使用放射治疗或大剂量化疗以抑制骨髓的更新；非清髓性HSCT使用低剂量化疗而不进行传统预处理，但骨髓中仍残留有异常细胞。
同时有两种不同的方法收集干细胞。选择性HSCT是筛选出特定的干细胞（CD34+）并重新输注的过程。非选择性HSCT不包括这一过程。
自体造血干细胞移植是系统性硬化的安全有效的治疗方法吗？
本评价纳入了三项研究。每项研究分别比较了环磷酰胺与一种干细胞移植方案，包括非清髓性非选择性HSCT、非清髓性选择性HSCT和清髓性选择性HSCT。
非清髓性非选择性HSCT试验的所有结局偏倚风险都很高，而清髓性和非清髓性选择性HSCT试验的偏倚风险大多较低。由于检测者与受试者未遵循双盲原则，实施偏倚（受试者知道自己接受了哪种治疗方案）不明确，而躯体功能方面的检测偏倚（检测者知道受试者接受了哪种治疗）很高。所有受试者均为早期且严重的SSc患者，存在皮肤或肺部受累。受试者的平均年龄在43到47岁之间，大多是为白人女性。病程平均1.5-2年。
非清髓性选择性造血干细胞移植试验使用了由制造商提供的CD34+细胞分离柱。
主要研究结果
我们于2020年2月完成了研究工作。除非另有说明，非清髓性选择性HSCT试验的结局时间点为2年，非清髓性选择性HSCT为4.5年，非清髓性非选择性HSCT为1年。所有试验的比较均为干细胞移植与环磷酰胺。
总死亡率
-每种HSCT方案与环磷酰胺在死亡率方面都没有差异。
无事件生存率
-非清髓性选择性HSCT组四年无事件生存率升高（？文中是decreased，应该是升高呀）（风险降低34%），每1000人中有930人在HSCT后四年内无事件发生。
-清髓性选择性HSCT治疗的无事件生存率没有改变。
躯体功能
-接受非清髓性HSCT的患者改善率为13%。
-与接受环磷酰胺治疗的100人中的15人（绝对改善率为37%）相比，接受清髓性选择性HSCT的100人中有53人可能有显著改善。
皮肤增厚
-接受非清髓性选择性造血干细胞移植的患者的皮肤评分有更大的改善（绝对改善率为-22%）。
-接受清髓性选择性造血干细胞移植的100人中有80人的皮肤评分可能改善（改善25%以上或5分以上），而接受环磷酰胺治疗的100人中有53人改善（绝对改善率为27%）。
-接受非清髓性非选择性造血干细胞移植的患者的皮肤评分有更大的改善（绝对改善率为-31%）。
严重不良反应
-接受非清髓性选择性HSCT的100人中有65人出现严重不良反应，而接受环磷酰胺治疗患者的100人中有39人出现严重不良反应（绝对风险增加率为26%）。
-接受清髓性选择性HSTCT的100人中有73人出现严重不良反应，而接受环磷酰胺的100人中有51人有严重不良反应（绝对风险增加率为22%）。
-比较非清髓性非选择性HSCT与环磷酰胺的试验未报告严重不良反应。
证据质量
我们使用四个级别对来自试验的证据的质量进行评价：极低、低、中以及高。证据质量极低意味着我们对试验的结果不确定。高质量证据意味着我们对结果有信心。
对于非清髓性选择性HSCT和清髓性选择性HSCT，我们在评估总体死亡率、无事件生存率、躯体功能、皮肤增厚、肺功能和严重不良反应方面有中等质量证据。所报告的受试者结局的证据质量被降为中等是因为参与研究的受试者数量较少，试验的性质不是双盲。对于非选择性非清髓性HSCT，所有结局的证据质量都低。这是由于治疗前环磷酰胺组和HSCT组之间的差异以及纳入的受试者数量较少。
与环磷酰胺相比，非清髓性选择性和清髓性选择性HSCT在无事件生存率和皮肤厚度方面有所改善，且为中等质量证据。表明HSCT改善躯体功能的证据为低质量证据。而与环磷酰胺相比，非清髓性选择性HSCT和清髓性选择性HSCT更易导致严重不良事件，表明考虑HSCT的患者需要仔细考虑风险收益。
目前，关于非清髓性非选择性HSCT的有效性和不良反应的证据有限。由于证据来源于高偏倚风险的研究，仅有低质量证据表明非清髓性非选择性HSCT可改善皮肤评分、用力肺活量与安全性方面的结局。
尽管早期治疗相关死亡和其他不良事件的风险很高，非清髓性选择性HSCT和清髓性选择性HSCT可能是SSc的潜在治疗方案。
需要进一步的研究来明确非清髓性非选择性HSCT治疗SSc的疗效和不良反应。此外，由于环磷酰胺不再是SSc的一线治疗方案，需要更多的研究对HSCT与其他治疗方案（如霉酚酸酯）进行比较。最后，需要进一步探索HSCT在伴有严重合并症和并发症的SSc患者中的治疗作用，此种情况已被排除在试验标准之外。
系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc ）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是系统性炎症、纤维化以及血管损伤，导致患者生活质量下降且治疗方案有限。自体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）已成为传统治疗无效的严重SSc的潜在干预手段。
评估自体HSCT治疗SSc的利弊（特别是非选择性清髓性HSCT对比环磷酰胺，选择性清髓性HSCT对比环磷酰胺以及非选择性非清髓性HSCT对比环磷酰胺）。
我们在CENTRAL、MEDLINE、Embase以及临床试验注册库中检索了从数据库建立到2022年2月4日的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。
我们纳入了比较HSCT和免疫调节剂治疗SSc的RCT。
两位作者独立筛选纳入的研究，提取研究资料，评估偏倚风险和GRADE证据分级，使用标准Cochrane方法评估证据的质量。
我们纳入了三项RCT进行评价：非清髓性非选择性HSCT（10名受试者）、非清髓性选择性HSCT（79名受试者）和清髓性选择性HSCT（36名受试者）。所有研究的对照均为环磷酰胺（123名受试者）。在非清髓性非选择性HSCT对比环磷酰胺的研究中，由于实验组与对照组基线特征的差异，此项研究存在较高的偏倚风险。其他两项研究在受试者报告的结局方面有较高的检测偏倚风险。这些研究的随访时间为1至4.5年。大多数受试者患有严重SSc，平均年龄为40岁，病程小于3年。
疗效
没有研究表明与环磷酰胺相比，HSCT对总死亡率有益。但Kaplan-Meier曲线显示非清髓性选择性HSCT和清髓性选择性HSCT分别在10年和6年总体生存方面显示优势。我们将非清髓性选择性HSCT和清髓性选择性HSCT研究的证据质量评定为中等质量，非清髓性非选择性HSCT研究的证据为低质量。
与环磷酰胺治疗相比，非清髓性选择性HSCT 48个月无事件生存率有所提高（风险比（hazard ratio, HR）=0.34, 95%置信区间（confidence interval, CI） [0.16, 0.74]；中等质量证据）。清髓性选择性HSCT并未改善54个月无事件生存率（HR=0.54, 95%CI [0.23, 1.27]；中等质量证据）。非清髓性非选择性HSCT的试验未报告无事件生存率。
非清髓性选择性HSCT治疗两年后，通过健康评估问卷残疾指数（Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI, 0-3级，3级为非常严重的功能障碍）测量的躯体功能有所改善，平均差（mean difference, MD）为-0.39（95%CI [-0.72, -0.06]；绝对治疗获益（absolute treatment benefit, ATB）=13%，95%CI [-24%, -2%]；相对百分比变化（relative percent change, RPC）=-27%，95%CI[-50%, -4%]；低质量证据）。清髓性选择性HSCT治疗54个月后显示风险比（risk ratio, RR）为3.4（95%CI [1.5, 7.6]; ATB=-37%, 95%CI [-18%, -57%]; RPC=-243%, 95%CI [-54%, -662%]; 获得额外有益结局所需治疗人数（number needed to treat for an additional beneficial outcome, NNTB）=3, 95%CI [2, 9]；低质量证据）。非清髓性非选择性HSCT的试验未报告HAQ-DI结果。
所有移植方式显示修正Rodman皮肤评分（modified Rodnan skin score, mRSS）改善（0-51分，分数越高皮肤增厚越严重），且HSCT优于环磷酰胺。非清髓性选择性HSCT治疗两年后，研究显示mRSS的MD为-11.1（95%CI [-14.9, -7.3]; ATB=-22%, 95%CI [-29%, -14%]; RPC=-43%, 95%CI[-58%, -28%]；中等质量证据）。与环磷酰胺相比，清髓性选择性HSCT治疗54个月时在皮肤评分方面有更大的改善（RR=1.51, 95%CI [1.06, 2.13]; ATB=-27%, 95%CI [-6%, -47%]; RPC=-51%, 95%CI [-6%, -113% ]；中等质量证据）。NNTB为4（95%CI [3, 18]）。非清髓性非选择性HSCT治疗一年时mRSS的MD为-16.00（95%CI [-26.5, -5.5]; ATB=-31%, 95%CI [-52%, -11%]; RPC=-84%, 95%CI [-139%, -29%]；低质量证据）。
所有研究均未报道肺动脉高压相关数据。
不良事件
在非清髓性选择性HSCT的研究中，HSCT组有51/79例严重不良事件，环磷酰胺组有30/77例严重不良事件（RR=1.7, 95%CI [1.2, 2.3]），绝对风险增加率为26%（95%CI [10%, 41%]），相对增加率为66%（95%CI [20%, 129%]）。发生额外有害结局所需治疗人数为4（95%CI [3, 11]）（中等质量证据）。在清髓性选择性HSCT研究中，组间严重不良事件发生率相似（HSCT组25/34例，环磷酰胺组19/37例；RR=1.43, 95%CI [0.99, 2.08]；中等质量证据）。非清髓性选择性HSCT试验并未明确报告严重不良事件。
译者：付格格，审校：张帆（重庆医科大学公共卫生学院循证医学中心Cochrane中国协作网成员单位 The Cochrane China Network Affiliate School of Public Health, Chongqing Medical University），2023年3月29日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com