系统综述背景
当流向四肢的血流因动脉狭窄而受到限制时，就会发生外周动脉疾病（Peripheral Arterial Disease, PAD）。由于糖尿病水平的增加和人口老龄化，这种循环问题在人群中正在增加。由于血流受限，PAD通常在行走一段距离后会引起腿部疼痛（称为“间歇性跛行”）。随着疾病变得更加严重，一个人在休息时可能会经受严重的疼痛，以及脚和腿出现溃疡（称为“严重肢端缺血”）。PAD可以通过药物治疗或通过手术或血管内手术（比手术侵入性更小，血管内干预是通过小切口进入血管进行）等干预措施进行治疗。然而，许多人对药物没有反应，且由于医疗风险，手术或血管内手术可能不合适。在这些情况下，对于极端PAD，治疗该病症的唯一选择是截肢。需要有能够帮助修复患PAD的人的四肢血管以恢复充足血流的疗法。
基因疗法是一种将编码蛋白质的遗传物质注射到人的腿中的新方法，这些蛋白质可能有助于通过恢复血管来改善血液流动。试验表明，这种治疗是安全的，但在降低截肢风险或提高生活质量方面它是否有效仍是未知的。
系统综述问题
接受基因治疗的症状性PAD患者与未接受基因治疗的症状性PAD患者在有效性的结局（如截肢、死亡、溃疡愈合和生活质量）方面是否存在差异？
研究特征
我们纳入了17项研究，共有1988名受试者（证据更新至2017年11月）。这些研究使用了各种类型的基因治疗以及不同的剂量，有些提供单一治疗，有些提供重复治疗。大部分研究包括患有严重肢端缺血的患者；三项研究包括患间歇性跛行的患者。
主要研究结果
当我们结合数据时，我们发现接受基因治疗的人和未接受基因治疗的患者在无截肢生存（没有截肢且没有死亡的患者）、大截肢（脚踝以上）、或死亡方面没有明显差异。与对照组相比，我们确实看到基因疗法治疗组促进溃疡完全愈合。研究表明疼痛症状评分没有明显差异，但我们仅评价了两项研究的这一结局。没有足够的数据能显示各组之间在被称为“踝肱指数”的血流指标中是否存在差异。我们无法结合生活质量或无痛步行距离（一个人可以步行而不经受腿部疼痛的距离）的数据。
证据质量
纳入研究的偏倚风险差异很大，这是一个令人担忧的问题，因为研究没有明确报告他们的方法或受试者的随访。大多数研究使用安慰剂对照，如果人们知道他们接受了治疗或对照，这会增加结局可能不同的风险。生产检测治疗的公司赞助了所有纳入的试验。
证据质量为中等至极低。对于无截肢生存、大截肢和死亡，由于研究之间存在差异，我们认为证据质量为中等质量。对于溃疡愈合，偏倚风险是一个值得关注的问题，并且因为报告的事件很少所以研究结果不准确。由于研究之间的差异以及结合研究结果的信息不足，生活质量的证据质量极低。踝肱指数的证据质量低，因为只有一项涉及少数受试者的研究报告了这一结局。对于疼痛症状评分，由于两项研究中的一项研究存在技术问题，以及两项研究之间的差异和少数受试者，证据的质量极低。
中等质量的证据表明，接受基因治疗的人和未接受基因治疗的人在无截肢生存、大截肢和全因死亡率方面没有明显差异。一些证据表明，基因治疗可能会促进溃疡的完全愈合，但这一结局需要通过改进指标的报告来进行探索，例如溃疡面积减少（cm²），以及更好地描述溃疡类型和愈合。需要进一步能够进行meta分析的标准化数据来评价其他结局，如生活质量、踝肱指数、症状评分和跛行距离。
由于我们的人口老龄化和糖尿病变得越来越普遍，由四肢动脉狭窄引起的外周动脉疾病（Peripheral Arterial Disease, PAD）的发病率和患病率正在增加。PAD可在行走时引起四肢疼痛，这称为间歇性跛行，或者PAD更严重时可在休息时引起疼痛、溃疡，并最终导致坏疽和截肢。PAD的更严重阶段被称为“严重的肢端缺血”。PAD的治疗包括有助于降低心血管事件的风险增加和帮助改善血流的药物，以及血管内或手术修复或阻塞动脉绕道手术。然而，许多人对药物没有反应，且不适合手术或血管内治疗，最后选择截肢。基因治疗是一种将编码蛋白质的遗传物质注射到患者的患肢中的新方法，这种蛋白质可能有助于促进血运重建。这种类型的治疗已被证明是安全的，但其疗效，特别是在有关溃疡愈合、对生活质量的影响和其他症状性结局方面仍然未知。
评价基因治疗对有症状的外周动脉疾病的影响。
Cochrane血管信息专家（Cochrane Vascular Information Specialist）检索了Cochrane CENTRAL,血管专业注册库（Cochrane Vascular Specialised Register）、MEDLINE Ovid、Embase Ovid，CINAHL、和AMED，以及试验注册库（所有都于2017年11月27日检索）。我们也筛选了纳入研究以及系统综述的参考文献列表，以便进一步的研究。
我们纳入了评价基因治疗相比无基因治疗对患有PAD的人的随机和半随机研究。我们排除了评价直接生长激素治疗或基于细胞治疗的研究。
两名综述作者独立筛选研究，进行质量评价以及从纳入的研究中提取资料。我们收集了每项研究的相关信息，以及包括无截肢生存、溃疡愈合、生活质量、截肢、全因死亡率、踝肱指数、症状评分和跛行距离的结局数据。
我们在本综述中纳入了共17项研究，涉及1988名受试者（证据更新至2017年11月）。3项研究将其纳入的范围仅限于患间歇性跛行的人群，12项研究纳入的范围仅限于患有不同程度的严重肢端缺血的人群，2项研究纳入了任何一种情况的人群。研究人员使用不同的方案评价了许多不同类型的基因疗法。大多数研究评价了生长因子-编码基因治疗，其中6项研究使用血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）-编码基因，4项研究使用肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor, HGF）-编码基因，以及3项研究使用成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor, FGF）-编码基因。2项研究评价了缺氧诱导因子1-α（Hypoxia-inducible Factor 1-alpha, HIF-1α）基因疗法，1项研究使用了发育性内皮基因座-1基因疗法，最后一项研究评价了基质细胞衍生因子-1（Stromal Cell-derived Factor-1, SDF-1）基因疗法。大部分研究报告了随访12个月后的结局，但随访时间从3个月至2年不等。
研究之间的总体偏倚风险各不相同，许多研究没有提供足够的细节来充分确定许多领域的低偏倚风险。2项研究没有使用安慰剂对照，导致出现实行偏倚风险。一些研究在之前的方案或其方法部分中报告，他们将报告某些没有报告数据的结局，这增加了报告偏倚的风险。所有纳入的研究都报告了公司实体的赞助，这导致其他偏倚风险不明确。通常由于异质性和不精确性，且很少或没有报告结局的研究，证据的整体质量从中等到极低不等。
证据表明接受接受基因治疗的人和未接受基因治疗的人在无截肢生存、大截肢和全因死亡率方面没有明显差异（所有都是中等质量证据）。低质量证据表明基因治疗可促进溃疡完全愈合（比值比（OR） =2.16, 95%置信区间(CI) [1.02, 4.59]; P=0.04）。我们无法结合生活质量的数据，并且目前无法就这一结局得出任何结论（极低质量证据）。我们在踝肱指数的meta分析中纳入了1项研究，该研究显示治疗间无明显差异，但我们不能得出总体关联(低质量证据)。我们将两个研究的视觉模拟量表所评定的疼痛症状评分合并在一个meta分析中，发现治疗组之间无明显差异(极低质量证据)。我们通过PAD分类、用药方案、载体类型和使用的基因进行了广泛的亚组分析，但没有发现实质性差异。
译者：杨端虹（北京中医药大学人文学院2018级英语中医药国际传播方向）审校：李迅（北京中医药大学循证医学中心） 2022年5月3日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com