综述问题
利他林对儿童和青少年注意缺陷多动障碍 （ADHD）是否有不良影响？
研究背景
ADHD 是儿童最常见的神经发育障碍疾患之一，与功能受损和生长发育不良有关。确诊为ADHD的个体常常有过度活跃和冲动的症状。利他林作为一种神经兴奋剂， 是患有 ADHD 的儿童和青少年最常使用的处方药物。
研究特征
本研究检索截止到2016年1月的现有研究，发现了260项不同设计的研究。研究纳入了一些非随机设计研究（在这些设计中，研究人员没有指定参与者接受某种治疗）：
—7个队列对照研究（一组人随访了一段时间；6项研究将服用利他林的968例患者和166例未服用利他林的对照组进行比较； 1 项研究包括1224例在不同时期服用或未服用利他林的患者）；
—4 个病例对照研究 （比较两组人：其中，53,192例患者服用利他林，而19,906例患者未服用利他林）；
—177 个非对照队列研究（含2,207,751 例受试者）没有设立对照组 （即未服用利他林）；
—2个横断面研究（96名受试者在一个时间点服用利他林）；
-70个病例报告/系列研究（206 例参与者正在服用利他林）。
本研究还纳入随机临床试验（RCTs）的利他林组（参与者被随机分入比较不同治疗方法的独立组）。所有的随机对照试验评估利他林与其他干预措施对ADHD的影响和随机对照试验的随访期。我们只使用来自利他林干预组的数据。在纳入的所有非对照队列研究中，2,207,751例受试者服用利他林。研究对象的年龄范围为3岁至20岁。
主要结果
研究结果表明，利他林治疗可能导致严重的不良 (有害) 事件， 包括死亡、心脏问题和精神病性疾病。在使用利他林治疗的100例患者中，约1人可能出现严重的不良事件。因严重不良反应而停用利他林的患者约为1.2/100例。因出现任一不良反应而停用利他林的患者约为7.3/100例。我们还注意到很大比例的非严重不良事件。超过半数的使用利他林的患者似乎出现了一个或多个不良事件。因非严重不良事件而停用利他林的患者约为6.2/100例。因不明原因而停用利他林治疗的患者为16.2/100例。
证据质量
对于对照研究而言，证据的质量、确定性及可靠性都很低。由于研究设计的不足, 非对照研究证据的可靠性较低。因此，不可能准确评估儿童和青少年服用利他林治疗出现不良事件的风险。
结论
利他林可能与一些严重的不良事件有关。利他林在治疗ADHD儿童和青少年中产生大量其他非严重的有害影响。我们建议，临床医生和家长要意识到以系统、细致的方式监测不良事件的重要性。如果利他林在今后ADHD的治疗中有一席之地，我们需要确定哪些亚类患者对利他林的益处大于其危害。正如我们需要能够确定谁可能从治疗中受益，我们也需要能够确定谁最有可能出现不良事件。为了达到这个目标，我们需要进行大规模的、高质量的随机对照试验以及其他旨在识别对治疗敏感及不敏感的人的研究。
我们的研究结果表明，利他林可能与儿童和青少年的一些严重不良事件以及大量非严重不良事件有关，而这些不良事件的发生会导致停药。证据质量非常低, 因此无法准确估计不良事件的实际风险。风险可能比此处报告的还要高。
鉴于利他林与已确定的不良事件之间可能存在关联，确定最容易发生不良事件的人群可能很重要。为此我们必须进行大规模、高质量的随机对照试验，同时进行旨在识别治疗敏感者和非敏感者的研究。
注意缺陷多动障碍 (ADHD) 是儿童常见的神经发育障碍疾病。利他林作为一种神经兴奋剂，是治疗ADHD的最常用药物。一些研究已经研究了利他林的益处，显示了可能对 ADHD 症状的有利影响，但真正的影响程度是未知的。关于与治疗相关的不良事件，本随机临床试验的系统综述显示：严重的不良事件没有增加，但很大一部分受试者遭受了一系列非严重的不良事件。
评估非随机研究中利他林治疗ADHD 儿童和青少年的不良事件。
2016年1月，本研究检索CENTRAL、MEDLINE、Embase、 PsycINFO、CINAHL、12个其他数据库和2个临床试验注册数据库。本研究还检查了参考文列表，并联系了作者和制药公司，以确定更多的研究。
本研究纳入了非随机设计研究。这些包括对照和非对照队列研究，病例对照研究，病例报告/系列和利他林在任何剂量或制剂中的横断面研究。本研究还纳入随机对照试验中的利他林组，以评估利他林与其他干预ADHD措施的对比，以及RCT随访期的数据。受试者已确诊为ADHD（依据第三到第五版的《精神疾病诊断和统计手册》或第九或第十版的《国际疾病分类》）， 有或没有合并症。要求至少75%的受试者智力正常（智商超过70分），年龄在20岁以下。排除使用另一种 ADHD 药物作为联合干预的研究。
14位综述作者独立筛选文献。2位综述作者独立评估了偏倚风险，使用ROBINS-I工具评估了非随机干预研究中的偏倚风险。所有综述作者都参与了资料提取。根据国际协调委员会的规定，本研究将严重的不良事件定义为任何致命的、危及生命的或改变生命的事件。将所有其他不良事件都视为非严重的不良事件，并对对照研究的数据进行 meta 分析。从非对照队列研究中计算患病率的 meta 分析估计值，并从病例报告/系列中定性的综合数据。通过亚组分析对异质性进行了研究，并进行敏感性分析。
本研究一共纳入260项研究。7项对照队列研究，其中有6项为968例服用利他林患者与166例对照者进行了比较，1项评估了1224例在不同时间内服用或未服用过利他林的患者；4项病例对照研究（53,192例服用利他林和19,906例对照组）；177项非对照队列研究（2,207,751名受试者）；2项横断面研究（96名受试者）和70项病例报告/系列（206名受试者）。研究对象的年龄范围为3岁至20岁。在纳入的对照研究中，偏倚风险从中度到高度不等，多数研究显示高偏倚风险。我们将所有非对照研究评价为高偏倚风险。证据的GRADE质量级别非常低。
主要结局
与无干预组相比，对照研究中利他林增加了严重不良事件（RR=1.36， 95% CI=1.17-1.57；2 项研究、含72,005 例受试者）、精神疾病（RR=1.36，95% CI=1.17-1.57；1项 研究、含71,771 例受试者）和心律失常（RR=1.61，95% CI=1.48-1.74；1 项研究，含1224 例受试者) 的RR值。
在非对照队列研究中，服用利他林受试者出现严重不良事件的比例为 1.20% （95%CI =0.70%-2.00%；含50 项研究、162,422例受试者）。由于发生严重的不良事件而停用利他林的比例为 1.20% （95% CI=0.60%-2.30%；含7 项研究、1173 例参与者）和由于不明严重程度的不良事件导致7.30% 的受试者退出（95% CI= 5.30%-10.0%；含22 研究、3708例受试者）。
次要结果
在对照研究中，与无干预措施相比，使用利他林增加了失眠和睡眠问题的 RR 值（RR= 2.58，95%CI =1.24-5.34；含3项研究、425例受试者) 和食欲减退的 RR 值（RR=15.06，95%CI =2.12-106.83；含1项研究、335例受试者）。
在非对照队列研究中，服用利他林后出现非严重不良事件的比例为51.2%（95%CI =41.2%-61.1%；含49项研究、13,978例受试者）。包括入睡困难，17.9% （95%CI =14.7%-21.6%；含82 项研究、11,507例受试者）；头疼，14.4% （95%CI =11.3%-18.3%；含90项研究、13,469例受试者）；腹痛，10.7%（95%CI =8.60%-13.3%；含79 项研究、11,750例受试者）；食欲减退，31.1%（95%CI =26.5%-36.2%；含84 项研究、11,594 名受试者）。由于非严重不良事件而停用利他林的比例为6.20%（95%CI =4.80%-7.90%；含37 项研究、7142例参与者) ，16.2% 因不明原因退出（95%CI =13.0%-19.9%；含57项研究、8340例参与者）。
译者：任昕昕（北京中医药大学志愿者） 审校：卜繁龙、鲁春丽。北京中医药大学循证医学中心。2018年7月22日