关键信息
-与安慰剂相比，用于治疗多发性硬化症的免疫疗法可能不会增加严重的健康事件。
-与安慰剂相比，许多药物出现了不良反应，其中的一些药物因不良反应导致了更多的人退出研究。
-这些结果仅部分可信或完全不可信，因为严重健康事件在多发性硬化症患者中相对罕见，意味着这个问题难以研究，并且这些事件没有很好地在研究中被报告。
疾病情况如何？
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）会影响脑部和脊髓。MS对女性的影响大于男性。在MS中，免疫系统攻击包裹着人体神经的鞘，削弱它们的功能。部分严重的MS患者甚至可能有时无法活动他们的四肢，但是通常会恢复。一些长年遭受多次疾病发作的患者可能发生残疾，譬如行走障碍。
如何治疗该病？
可以使用多种调节免疫系统的疗法，它们可以加快疾病发作后的恢复速度并且改善病程。
我们想发现什么？
我们的目的是调查用于治疗MS的药物的风险。我们想要评价各类严重健康事件，例如住院或导致患者停药的事件。我们也想要调查特定身体器官的健康事件。
我们做了什么？
我们检索了在复发性患者中进行的，调查用于改善MS病程的药物的研究，与其他药物或安慰剂做比较。
我们发现了什么？
大约九分之一的人在服用安慰剂的一两年内发生严重健康事件。研究发现下列药物不会增加这类事件：干扰素β-1a（阿沃纳斯）、富马酸二甲酯、醋酸格拉替雷、特立氟胺、奥克利珠单抗、奥扎莫德、干扰素β-1b、干扰素β-1a（利比）、纳他利珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德。因为研究规模小或相关事件少，我们无法判断下列药物是否会比安慰剂引发更多的严重健康事件：克拉屈滨、西尼莫德、奥法妥木单抗、利妥昔单抗。因为与严重健康事件相关的证据质量极低，我们对以下药物的影响非常不确定：达克珠单抗、免疫球蛋白、富马酸地洛西美酯、聚乙二醇干扰素β-1a、阿伦单抗、干扰素、硫唑嘌呤。
不良反应导致接受安慰剂治疗一至两年的患者中有1/16的人停止服药。以下药物可能会增加脱落：特立氟胺、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、干扰素β-1a（利比）、达克珠单抗和干扰素β-1b。我们无法判断奥法妥木单抗是否比安慰剂导致更多的退出，因为研究规模小或事件少。因为与脱落相关的证据质量非常有限，以下药物我们无法确定它们的影响：富马酸地洛西美酯、阿伦单抗、甲氨蝶呤、皮质类固醇、奥扎莫德、纳他利珠单抗、奥克利珠单抗、富马酸二甲酯、西尼莫德、利妥昔单抗、克拉屈滨、米托蒽醌、干扰素、环磷酰胺、拉喹莫德、干扰素β-1a（阿沃纳斯）、免疫球蛋白、聚乙二醇干扰素β-1a、硫唑嘌呤。
这些证据有什么局限性？
大多数证据来源于方法可能导致结果偏差的研究，这包括没有充分呈现危害的事实。此外，在MS患者中，严重健康时间与和不良反应少见，所以研究存在困难。
证据时效性如何?
本综述更新至2022年3月。
我们发现大多数的低质量和极低质量证据表明与安慰剂相比，用于治疗MS的药物可能不会增加SAE，但是可能增加退出。结果表明，与安慰剂相比，一线药物与二线药物间，以及口服、注射或输注药物间SAE的发生率没有显著性差异。
我们的综述以及文献中的其他研究共同证实了干预措施的RCT中，不良事件的报告质量很差。至少，未来的研究应遵循CONSORT关于报告伤害相关事件的建议。为了应对不良反应，未来的系统综述还应纳入非随机研究。
多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性疾病，主要影响年轻成人（女性发病率是男性的二至三倍），发病后会导致严重残疾。尽管人们普遍认为针对多发性硬化症患者的免疫疗法可以降低疾病活动度，与之相关的安全性仍存疑。
比较针对MS或临床孤立综合征（clinically isolated syndrome, CIS）患者的不同免疫疗法的不良反应，并且通过网状meta分析（network meta-analyses, NMA）方法，根据相对危险度和不良反应将这些治疗方法进行排序。
我们检索了 Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、Pubmed、Embase和其他两个数据库，以及截至2022年三月注册的临床试验，同时进行了参考文献检查以及引文检索来识别额外的研究。
我们纳入了根据任何公认诊断标准确诊为MS或CIS的18岁及以上的受试者，这些受试者被包含在用于检验针对MS或CIS的一种或多种药物的随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）中，以安慰剂或其他活性药物作为对照。我们排除了那些将一种药物治疗方案与相同药物的不同治疗方案比较，但是没有另一种活性药物或安慰剂作为对照组的RCT。
我们采用了标准的Cochrane方法进行资料提取和配对meta分析。对于NMA，我们使用R中的 netmeta 命令套件来拟合随机效应NMA，假设存在共同的研究间方差。我们使用CINeMA平台对NMA中证据体的质量进行GRADE评级。我们将相对危险度（relative risk, RR）达到1.5作为非劣效安全性检验的阈值，与安慰剂相比。我们根据GRADE（分为极低质量证据、低质量证据、中等质量证据或高质量证据）评价了NMA中主要结局指标的证据质量。
这项NMA纳入了123项试验，包含57682名患者 。
严重不良事件（SAE）
84项研究报告了SAE的发生情况，这些研究中发生了5696例（占11%）SAE，涉及51833名（占总患者数的89.9%）患者，而所有研究的患者总数为57682名。基于SAE的绝对频率，我们的非劣效性阈值（风险增加最多50%）意味着与安慰剂相比，每18个人中出现SAE的不会超过1个。
低质量证据表明，与安慰剂相比，三种药物可能减少SAE的发生（相对风险[RR]，95%置信区间[CI]：干扰素β-1a（阿沃纳斯）（0.78, 0.66至0.94）；富马酸二甲酯（0.79, 0.67至0.93）；醋酸格拉替雷（0.84, 0.72至0.98）。
与安慰剂相比，有几种药物达到了我们的非劣效性标准：中等质量证据有特立氟胺（1.08, 0.88至1.31）；低质量证据有奥克利珠单抗（0.85, 0.67至1.07）、奥扎莫德（0.88, 0.59至1.33）、干扰素β-1b（0.94, 0.78至1.12）、干扰素β-1a（利比）（0.96, 0.80至1.15）、纳他利珠单抗（0.97, 0.79至1.19）、芬戈莫德（1.05, 0.92至1.20）、拉喹莫德（1.06, 0.83至1.34）；极低质量证据有达克珠单抗（0.83, 0.68至1.02）。
由于其他药物的不精确性，未能达到与安慰剂比较的非劣效性标准：低质量证据有克拉屈滨（1.10, 0.79至1.52）、西尼莫德（1.20, 0.95至1.51）、奥法妥木单抗（1.26, 0.88至1.79）、利妥昔单抗（1.01, 0.67至1.52）；极低质量证据有免疫球蛋白（1.05, 0.33至3.32）、富马酸地洛西美酯（1.05, 0.23至4.69）、聚乙二醇干扰素β-1a（1.07, 0.66至1.74）、阿伦单抗（1.16, 0.85至1.60），干扰素（1.62, 0.21至12.72）、硫唑嘌呤（3.62, 0.76至17.19）。
因不良事件退出
105项研究（占研究总数的85.4%）报告了因不良事件（AEs）导致的退出情况，这些研究中共有3537例（占6.39%）不良事件导致退出，涉及55320名（占总患者数的95.9%）患者，而所有研究的患者总数为57682名。基于退出人员的绝对频率，我们的非劣效性阈值（风险增加最多50%）意味着与安慰剂相比，每31个人中出现退出的不会超过1个。
与安慰剂相比，没有药物因不良事件减少退出。
极低质量证据（意味着估计不可靠）表明与安慰剂相比，两种药物达到了我们的非劣效性标准，假设RR值的95%CI上限为1.5：富马酸地洛西美酯（0.38, 0.11至1.27）与阿伦单抗（0.63, 0.33至1.19）。
由于以下药物的不精确性，未能达到与安慰剂比较的非劣效性标准：低质量证据有奥法妥木单抗（1.50, 0.87至2.59）；极低质量证据有甲氨蝶呤（0.94, 0.02至46.70）、皮质类固醇（1.05, 0.16至7.14）、奥扎莫德（1.06, 0.58至1.93）、纳他利珠单抗（1.20, 0.77至1.85）、奥克利珠单抗（1.32, 0.81至2.14）、富马酸二甲酯（1.34, 0.96至1.86）、西尼莫德（1.63, 0.96至2.79）、利妥昔单抗（1.63, 0.53至5.00）、克拉屈滨（1.80, 0.89至3.62）、米托蒽醌（2.11, 0.50至8.87）、干扰素（3.47, 0.95至12.72）、环磷酰胺（3.86, 0.45至33.50）。
与安慰剂相比，11种药物可能会增加因不良事件导致的退出：低证据质量有特立氟胺（1.37, 1.01至1.85）、醋酸格拉替雷（1.76, 1.36至2.26）、芬戈莫德（1.79, 1.40至2.28）、干扰素β-1a（利比）（2.15, 1.58至2.93）、达克珠单抗（2.19, 1.31至3.65）、干扰素β-1b（2.59, 1.87至3.77）；极低质量证据有拉喹莫德（1.42, 1.01至2.00）、干扰素β-1a（阿沃纳斯）（1.54, 1.13至2.10）、免疫球蛋白（1.87, 1.01至3.45）、聚乙二醇干扰素β-1a（3.46, 1.44至8.33）、硫唑嘌呤（6.95, 2.57至18.78）。然而极低质量证据是不可靠的。
我们进行了敏感性分析，包括仅包含低损耗偏倚的研究、药物剂量高于组中位数的研究、或仅包括有复发缓解型MS或CIS患者的研究，并且根据先前的疾病修正疗法进行了亚组分析，都没有改变这些数字。
排序
没有任何药物在主要和次要疗效结果上的P分数稳定地位于比其他药物更好的概率的上四分位数中。
译者：蒋子昀（北京中医药大学管理学院）。审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2024年3月11日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com