简语概要
DPP-4抑制剂（如利拉利汀或维格列汀）或GLP-1类似物（如降糖药或利拉鲁肽）对于预防或延缓风险人群患2型糖尿病及其并发症是否有效？
背景
目前DPP-4抑制剂和GLP-1类似物被广泛应用于2型糖尿病的治疗。对于中度高血糖的人群来讲，其发展成为2型糖尿病的风险越来越高（即前驱糖尿病）。DPP-4抑制剂或GLP-1类似物是否可以作为高血糖但非2型糖尿病患者的处方药使用尚不明确。本文旨在明确这些药对于预防或延缓风险人群罹患2型糖尿病的有效性；同时研究这些药物对于患者重要结局（patient-important outcomes）（如糖尿病并发症：肾脏和眼部疾病、心脏病、中风）、各种原因引起的死亡、健康相关的生活质量（人们对其生活和健康的满意度））的影响以及药物副作用。
研究特征
受试者的血糖水平须高于正常水平但是低于2型糖尿病的诊断标准水平。本研究共检索到7项随机对照试验，共有2702名受试者。这些试验的周期为12-160周不等。其中一项调查利拉鲁肽的研究结果在所有证据中有重要意义（2285/2702受试者），该项研究中的受试者均为超重或肥胖患者。
证据检索的最终日期为2017年1月。
主要结果
与安慰剂相比，DPP-4抑制剂并不能降低风险人群患2型糖尿病的风险。GLP-1类似物利拉鲁肽的试验中，肥胖患者在接受剂量为3.0mg的利拉鲁肽后，发展成为2型糖尿病的受试者比例有一定程度的降低：在试验160周后，利拉鲁肽组和安慰剂组的T2DM患者比例分别为26/1472（1.8%）和46/738（6.2%）；另外，利拉鲁肽组和安慰剂组受试者在试验后恢复至正常血糖水平的比例分别为970/1472（66%）和268/738（36%）；该项试验还在160周治疗结束后进行了12周的随访，两组分别有5名和1名受试者发展为2型糖尿病，而恢复至正常血糖水平的受试者比例分别为740/1472（50%）和263/738（36%）。这一结果表明，该药物预防风险人群患2型糖尿病的高有效性只有在持续用药的情况下方能维持。值得注意的是，严重不良事件（比如：住院治疗或危害将受试者至于一定的危险境地，如与另一药物的相互作用）在利拉鲁肽组和安慰剂组的发生比例分别为230/1524（15%）和96/755（13%），而长期服用该药物的安全性尚不明确。
本研究结果表明，DPP-4抑制剂或GLP-1类似物与非致死性心肌梗死、非致死性中风或心脏病的发生并无关系。本文所检索分析的各项试验均未涉及肾脏和眼部疾病等其他种类的糖尿病并发症。同时，这些药物对健康相关的生活质量的影响并无定论。最后，所有的试验都只发生了非常少量的受试者死亡事件，而这些死亡的发生并未被证明与药物治疗相关。
由于我们并不确定“糖尿病前期（prediabetes）”是根据实验室结果所进行的主观定义，还是客观存在的2型糖尿病的危险因素，也不确定这些药物治疗是否能够使病人预后更为良好，因此后续研究应该针对患者重要结局，如糖尿病并发症，特别是药物副作用等方面进行进一步的研究。
证据质量
本研究所包含的所有试验在实施方法或主要结果评价项目方面均有所不同。从个体比较方面而言，由于试验样本量比较小，进而导致了试验结果随机误差（机遇）较大
目前各项DPP-4抑制剂或GLP-1类似物主要对比以安慰剂的随机对照试验结果并不能充分证明DPP-4抑制剂或GLP-1类似物对风险人群罹患T2DM，特别是T2DM并发症有实质性的影响。大多数试验并未调查患者重要病情结局。
2型糖尿病患病率的增长将对世界范围的健康问题造成重大影响。DPP-4抑制剂或GLP-1类似物预防或延缓风险人群患2型糖尿病及其并发症的有效性尚不清楚。
评价DPP-4抑制剂和GLP-1类似物对于患有糖耐量减低、空腹血糖受损、糖化血红蛋白中度升高或这些病症的任意组合的人群罹患2型糖尿病及其并发症的预防或减缓作用。
本研究对Cochrane中心试验注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials）; MEDLINE; PubMed; Embase; ClinicalTrials.gov; 世界卫生组织国际临床试验注册平台（the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform）等数据库以及系统性综述、文章和卫生评估报告所涉及的参考文献进行了检索分析；同时本文还对检索结果所涉及的所有试验的研究者进行了咨询以获得更多试验信息。所有数据库的最后检索时间为2017年1月。
本研究所分析的试验数据均为试验周期为12周或者更长的随机对照试验，这些试验分析了DPP-4抑制剂和GLP-1类似物对比药物降糖、行为改变、安慰剂或无干预措施对于患有糖耐量减低、空腹血糖受损、糖化血红蛋白中度升高或这些病症的任意组合的人群的影响作用。
两名作者阅读了所有的摘要、全文以及试验记录，分别评估了所有数据的质量并收集了最终试验数据。一位研究者提取资料并请另一位研究者进行检查核对。如果存在分歧，则通过共同协商或者第三者检验来达到一致。本研究拟采用随机效应模型进行Meta分析，分别分析二分变量的相对危险度（risk ratios, RRs）和连续变量的平均差（mean differences, MDs），并以95%置信区间（95%CI）作为影响效果的衡量标准评估效应。我们应用GRADE评价工具对证据进行总体质量评价。
本研究分析了7个已完成的随机对照试验；共有98名受试者采用DPP-4抑制剂单一疗法，1620名受试者采用GLP-1类似物单一疗法。两个试验研究了DPP-4抑制剂的作用，另有5个试验研究了GLP类似物的作用。共计924名受试者被随机分配到对照组，889名受试者被随机分配到安慰剂组，另有33名受试者采用了二甲双胍单药治疗。一项关于利拉鲁肽（liraglutide）的随机对照试验所涉及的受试者占了所有纳入研究总受试者的85%。上述各项研究的试验周期为12周到60周不等。我们认为上述研究没有一项能够被评为低偏倚风险；同时由于研究数量不足，我们并未对上述研究结果进行meta分析。
一项研究DPP-4抑制剂维格列汀（vildagliptin）与安慰剂效果对比的试验报告没有受试者死亡（非常低质的证据）。根据WHO发布的2型糖尿病诊断标准进行诊断，该试验中维格列汀组受试者的2型糖尿病发病率为3/90，安慰剂组受试者的发病率为1/89（非常低质的证据）。同时，维格列汀组1/90的受试者及安慰剂组2/89的受试者发生了严重的不良事情（非常低质的证据）。维格列汀组中的一名受试者发生了充血性心力衰竭，而安慰剂组未发生此种状况（非常低质的证据）。该项研究未报告非致死性心肌梗死、中风及与健康相关的生活质量和社会经济影响等相关的数据信息。
有关采用GLP-1类似物治疗后所发生的全因死亡率和心血管疾病的死亡率的报告非常少；一项关于降糖药的试验结果表明未发生受试者死亡现象。另有一项关于利拉鲁肽3.0 mg的药效试验在进行160周的治疗后，利拉鲁肽组和安慰剂组受试者的死亡率分别为2/1501和2/747；
两组的2型糖尿病的发病率分别为26/1472（1.8%）和46/738（6.2%）（非常低质的证据）。该试验设定的T2DM诊断标准为糖化血红蛋白（HbA1c）含量为5.7-6.4%（或高于6.5%）、空腹血糖含量为5.6-5.9 mmol/L（或高于7.0 mmol/L）或餐后两小时血糖含量为7.8-11.0 mmol/L（或高于11.1 mmol/L）。总而言之，全部受试者和安慰剂组受试者中间型高血糖水平降至了正常血糖水平的比例分别为970/1472（66%）和268/738（36%）。在停止治疗12周（即172周）后，利拉鲁肽组和安慰剂组分别增加了5和1名T2DM患者；两组受试者恢复正常血糖水平的比例则分别为740/1472（50%）和263/738（36%）。
一项关于降糖药的试验中降糖药组和安慰剂组的T2DM的发病率分别为2/17和1/16（非常低质的证据），但该项试验并未标明其所使用的T2DM诊断标准。另一项关于利拉鲁肽3.0 mg的试验中利拉鲁肽组和安慰剂组发生不良事件的比例分别为230/1524（15.1%）和96/755（12.7%）（非常低质的证据）。不过在使用降糖药的试验中并未发生严重不良事件。在172周的试验后，利拉鲁肽组和安慰剂组发生非致死性心肌梗死的比例分别为1/1524和0/55（非常低质的证据）。另有一项试验中充血性心力衰竭在利拉鲁肽组和安慰剂组发生的比例分别为1/1524和1/755（非常低质的证据）。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组的受试者生活质量评价量表SF-36的平均评分值有稍许提高，两者的差异为0.87（95%CI 0.17-1.58；P=0.02；1项试验，1791名受试者；非常低质的证据）。目前有关GLP-1类似物的研究尚未报告关于中风、微血管并发症或社会经济影响等方面的相关试验数据。
译者：苏旭（贵州疾病预防与控制中心）审校：李迅（北京中医药大学循证医学中心）