系统综述问题
我们研究了生物制剂对类风湿性关节炎患者的影响，这些患者先前已使用生物制剂进行治疗但并不成功，其原因可能是缺乏效益或出现了副作用，或两者皆有。共有12项研究（截至2015年6月）提供了可用的资料：四项肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）生物制剂（聚乙二醇赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗）资料、三项非肿瘤坏死因子生物制剂（阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗）资料；仅有一项研究提供了托法替布的资料。
什么是类风湿性关节炎？什么是生物制剂/托法替尼？
在类风湿性关节炎中，你的免疫系统（通常都在抵抗感染）会攻击关节内膜，致使其发炎。如果炎症不及时治疗，便可能会导致关节损伤和残疾。生物制剂和托法替布是可以缓解关节炎症、改善症状和预防某些关节损伤的药物。
本系统综述表明在那些患有类风湿性关节炎的患者中：
-基于高等质量和中等质量证据（因不精确而降级），单独使用生物制剂或与甲氨蝶呤（一种缓解疾病的抗风湿药物）联合使用，可以改善类风湿性关节炎的体征（关节疼痛或肿胀）、症状和功能，并可能提高类风湿性关节炎缓解的机会（症状消失）。
-基于高等质量和中等质量证据（因不精确而降级），托法替布与甲氨蝶呤联合使用可能会改善类风湿性关节炎的体征、症状（关节疼痛或肿胀）和功能。
-通常来说，我们对于副作用和并发症没有掌握精确的信息。尤其是罕见但严重的副作用。由于缺乏资料和低质量证据，我们不确定生物制剂和托法替布对于癌症风险、严重不良反应和因不良反应而退出的影响。
类风湿性关节炎患者服用生物制剂或托法替布后会发生什么的最佳估计：
ACR50 （压痛或肿胀、疼痛和残疾的关节数量）
生物制剂单一疗法与安慰剂的比较 ：接受生物制剂单一疗法的100名受试者中有18人的症状得到改善，而服用安慰剂的100名受试者中有4人的症状得到改善（绝对改善率14%）。
生物制剂+甲氨蝶呤的组合与甲氨蝶呤/其他传统生物制剂的比较 ：联合服用生物制剂和甲氨蝶呤的100名受试者中，有21人的类风湿性关节炎症状有所改善，而服用甲氨蝶呤/生物制剂的100名受试者中，仅有5人症状得到改善（绝对改善率16%）。
托法替布+甲氨蝶呤的组合与甲氨蝶呤的比较 ：根据一项研究，联合服用托法替布和甲氨蝶呤的100名受试者中有28人的类风湿性关节炎得到改善，而服用甲氨蝶呤/生物制剂的100名受试者中只有9人的类风湿性关节炎得到改善（绝对改善率19%）。
缓解程度（DAS<1.6或DAS28<2.6）
生物制剂单一疗法与安慰剂的比较 ：服用生物制剂的1000名受试者中有102人的类风湿性关节炎症状消失，而服用安慰剂的1000名受试者中有8人的类风湿性关节炎症状消失（绝对改善率9%）。
生物制剂+甲氨蝶呤的组合与甲氨蝶呤/其他传统生物制剂的比较： 联合服用生物制剂和甲氨蝶呤的1000名受试者中，有104人的类风湿性关节炎症状消失，而服用甲氨蝶呤/生物制剂的1000名受试者中有3人的类风湿性关节炎症状消失（绝对改善率10%）。
托法替布+甲氨蝶呤的组合与甲氨蝶呤的比较 ：根据一项研究，联合服用托法替布和甲氨蝶呤的1000名受试者中有56人的类风湿性关节炎症状消失，而服用甲氨蝶呤/生物制剂的1000名受试者中有0人的类风湿性关节炎症状消失（绝对改善率6%）。
放射线破坏的进展
没有可用于分析的研究。
因不良反应而停药
生物制剂单一疗法与安慰剂的比较 ：服用生物制剂的1000名受试者中有32人报告因不良反应而退出，而服用安慰剂的1000名受试者中有42人报告因不良反应而退出（退出人数少1%）。
生物制剂+甲氨蝶呤的组合与甲氨蝶呤/其他传统生物制剂的比较 ：联合服用生物制剂和甲氨蝶呤的1000名受试者中有38人报告因不良反应而退出，而服用甲氨蝶呤/生物制剂的1000名受试者中有8人报告因不良反应而退出（退出人数多5%）。
托法替布和甲氨蝶呤的组合与甲氨蝶呤的比较 ：根据一项研究，联合服用托法替布和甲氨蝶呤的100名受试者和服用甲氨蝶呤/生物制剂的100名受试者中都有5名受试者因不良反应而退出，两者没有差异。
严重 不良事件
其他所有受试者与服用甲氨蝶呤/生物制剂的受试者相比，严重不良事件更少，存在1%至3%的差异。
癌症
生物制剂+甲氨蝶呤的组合与甲氨蝶呤/其他传统生物制剂比较 ：联合服用生物制剂和甲氨蝶呤与服用甲氨蝶呤/生物制剂之间得癌症风险差异不到1%，尽管可用的研究很少，但在联合使用生物制剂和甲氨蝶呤的患者中，每1000人中有5人罹患癌症，而服用甲氨蝶呤/生物制剂的患者中有0人患上癌症。
在既往治疗失败的类风湿性关节炎患者中，与安慰剂或活性比较剂（甲氨蝶呤/其他传统生物制剂）相比，生物制剂（与甲氨蝶呤组合使用或不组合）或托法替布（与甲氨蝶呤组合使用）的使用在生物制剂治疗中具有临床上有意义的和统计学上显著的益处（ACR50、HAQ、缓解作用）。
没有研究衡量放射学进展。对于因不良反应或严重不良反应而退出的结果没有临床上有意义的或统计学上显著的差异，并且对于癌症也尚无定论。
生物疾病缓解抗风湿药物（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD：简称生物制剂）可有效治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA），但仅有极少的面对面的比较研究。本系统综述、标准meta分析和网状meta分析（network meta-analysis, NMA）更新了2009年Cochrane关于“治疗类风湿性关节炎的生物制剂”的概述并增添了新资料。本系统综述重点关注使用生物制剂或托法替布来治疗原先用生物制剂治疗失败的类风湿性关节炎患者。
比较生物制剂（阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、聚乙二醇赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、托珠单抗）与小分子托法替布同对照药物（安慰剂或甲氨蝶呤（MTX）/其他生物制剂）对于原先使用生物制剂治疗失败的类风湿性关节炎患者的益处与危害。
2015年6月22日，我们在Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE和Embase中检索了随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）和试验注册库（WHO试验注册库，美国临床试验注册平台（Clinicaltrials.gov））。我们一式两份地进行了文章筛选、资料提取、偏倚风险和GRADE评价。我们使用标准meta分析计算了具有95%置信区间（confidence intervals, CI）的直接估计值。我们使用贝叶斯混合治疗比较（mixed treatment comparison, MTC）进行了可信区间（credible intervals, CrI）为95%的NMA估计。为了便于理解，我们将比值比（odds ratios, OR）转换为风险比（risk ratios, RR）。我们还提供了绝对测量结果，如风险差（risk difference, RD）和额外获益结局需治病例数（umber needed to treat for an additional beneficial, NNTB）。结局指标包括四项获益（ACR50、通过健康评估问卷（Health Assessment Questionnaire, HAQ）评分测定得出的功能、界限在DAS<1.6或DAS28<2.6的缓解程度、放射学减缓的进程）和三项危害（因不良反应而退出、严重不良事件、癌症）。
本次更新纳入9项新的随机对照试验，共12项随机对照试验，涉及3364名受试者。三项随机对照试验（548名受试者）中的对照剂仅有安慰剂，六项随机对照试验（2468名受试者）中的对照剂是甲氨蝶呤或其他传统生物制剂，三项随机对照试验（348名受试者）中的对照剂是另一种生物制剂。四种肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）生物制剂的资料可供使用：（聚乙二醇赛妥珠单抗（1项研究；37名受试者）、依那西普（3项研究；348名受试者）、戈利木单抗（1项研究；461名受试者）、英夫利昔单抗（1项研究；27名受试者））；三种非TNF生物制剂：（阿巴西普（3项研究；632名受试者）、利妥昔单抗（2项研究；1019名受试者）和托珠单抗（2项研究；589名受试者））；只有一项针对托法替布的研究（399名受试者）。大多数试验（10/12）持续时间不到12个月。
据我们判断，33%的研究在随机序列生成的分配、分配方案隐藏和盲法方面具有低偏倚风险；25%的研究在损耗方面具有低偏倚风险，92%的研究在选择性报告方面存在不明确的风险；92%的研究主要基线不平衡具有较低偏倚风险。由于研究的局限性、异质性或是直接比较试验的稀有性，我们将大多数试验结局的证据质量降级为中等或低等。
生物制剂单一疗法与安慰剂的比较
与安慰剂相比，生物制剂与类风湿性关节炎有着临床上有意义的以及统计学上显著的改善相关性，较高的ACR50和类风湿性关节炎缓解率能够证明这一点。ACR50的RR=4.10（95%置信区间 [1.97, 8.55]；中等质量证据）；绝对获益RD=14%（95%置信区间 [6%, 21%]）；NNTB=8（95%置信区间 [4, 23]）。类风湿性关节炎缓解RR=13.51（95%置信区间 [1.85, 98.45]，一项可使用的研究；中等质量证据）；绝对获益RD=9%（95%置信区间 [5%, 13%]）；NNTB=11（95%置信区间 [3, 136]）。对于因不良反应和严重不良反应而退出的结果没有显示出任何统计学上显著的或是临床上有意义的差异。没有可用于分析HAQ测量功能、放射学进展或癌症结局的研究。也没有足够的资料来分析任何结局的子群。
生物制剂+甲氨蝶呤的组合与阳性比较剂（甲氨蝶呤/其他传统生物制剂）的比较
与甲氨蝶呤/其他传统生物制剂相比，生物制剂与甲氨蝶呤的组合和ACR50、HAQ测量的功能以及直接比较中的类风湿性关节炎缓解率有着临床上有意义的和统计学上显著的改善相关性。ACR50的RR=4.07（95%置信区间 [2.76, 5.99]；高质量证据）；绝对获益RD=16%（[10%, 21%]）；NNTB=7（95%置信区间 [5, 11]）。HAQ评分有所改善，均差（mean difference, MD）=0.29（95%置信区间 [0.21, 0.36]；高质量证据）；绝对获益风险差改善了9.7%（95%置信区间 [7%, 12%]）；NNTB=5（95%置信区间 [4, 7]）。缓解率显示风险比改善为20.73（95%置信区间 [4.13, 104.16]；中等质量证据）绝对获益RD=10%（95%置信区间 [8%, 13%]）；与甲氨蝶呤/其他生物制剂相比，生物制剂与甲氨蝶呤的组合的NNTB=17（95%置信区间 [4, 96]）。没有关于放射学进展的研究。对于因不良反应或严重不良反应而退出的结果没有临床上有意义的或统计学上显著的差异，并且对于癌症也尚无定论。
托法替布单一疗法与安慰剂的比较
没有任何已公布的资料。
托法替布+甲氨蝶呤的组合与活性比较剂（甲氨蝶呤）的比较
在一项研究中，与甲氨蝶呤相比，托法替布+甲氨蝶呤的组合与ACR50具有临床上有意义的和统计学上显著的改善相关性（RR=3.24；95%置信区间 [1.78, 5.89]；绝对获益RD=19%（95%置信区间 [12%, 26%]）；NNTB=6（95%置信区间 [3, 14]）；中等质量证据），通过HAQ测量功能，均差改善了0.27（95%置信区间 [0.14, 0.39]）；绝对获益RD=9%（95%置信区间 [4.7%, 13%]），NNTB=5（95%置信区间 [4, 10]）；高质量证据。类风湿性关节炎缓解率没有统计学上的显著差异，但所观察到的差异可能具有临床上的意义（RR=15.44（95%置信区间 [0.93, 256.1]；高质量证据）；绝对获益RD=6%（95%置信区间 [3%, 9%]；获益需治病例数无法计算。没有关于放射学进展的研究。因不良反应和严重不良反应而退出的情况没有统计学上显著的或临床上有意义的差异，并且对于癌症的结果尚无定论。
译者：方鹏（北京中医药大学人文学院2021级英语中医药国际传播方向），审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2023年10月8日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com